Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2014 //
Anslagsförvaltare: Umeå universitet // Belopp: 8 000 000 kr
Allt fler bakterier blir resistenta mot antibiotika. Med hjälp av de allra senaste teknikerna tar Vasili Haruryliuk reda på hur bakteriers stressförsvar fungerar i detalj. Kunskapen ska sedan användas för att utveckla strategier för att stoppa bakteriens stressförsvar, strategier som på sikt också kan användas för att utveckla nya läkemedel mot bakterieinfektioner.
Allt fler bakterier blir resistenta mot antibiotika. För att överleva måste alla levande organismer ha förmåga att anpassa sig till förändringar i omgivningen – det gäller även bakterier. Stringent Respons(SR) är en central mekanism för bakteriers anpassningsförmåga som hjälper bakterierna att anpassa sig i stressituationer, till exempel vid näringsbrist eller värmechock. Forskarna har länge försökt ta reda på hur SR fungerar i detalj men det har hittills saknats bra teknik. Tack vare de allra senaste metoderna har vi nu fått nya möjligheter att undersöka SR-systemet, både i levande celler och i provrör. Effektiva verktyg mot SR skulle därför få stor betydelse både medicinskt och för fortsatt forskning.
Forskningsprojektet har tre olika forskningsinriktningar som kompletterar varandra. Först undersöker vi hur SR förmedlas via ett särskilt bakterieprotein. Detta ger en viktig grund för de två andra inriktningarna. Dels handlar det om att utveckla strategier för att på molekylnivå hämma SR i levande bakterieceller – något som kan få stor betydelse för nya läkemedel mot bakterieinfektioner. Dels vill vi beskriva hur SR fungerar i cellerna med hjälp av så kallad ribosome profiling-metodik vilket innebär att vi tar vi reda på vilka gener som bakterien utnyttjar vid varje given tidpunkt. Vår forskning kan leda till läkemedel som stoppar bakterierna genom att hämma deras naturliga stressförsvar.
One of the central adaptation mechanisms in bacteria is the ‘stringent response’, SR, which monitors the cellular translational status and orchestrates a multilayered control network. The SR is a core regulator playing the key role in virulence, formation of antibiotic-tolerant non-dividing persister bacteria and general antibiotic tolerance. Regrettably, technical challenges that have hampered our understanding of SR’s core molecular mechanism. However, with methodological developments revitalizing investigations of translation, the SR field is ready for decisive re-examination.
Our aim is to explore the molecular mechanisms of the SR with a powerful combination of in vitro and in vivo techniques, and to develop efficient approaches towards controlling it, providing an exciting novel strategy for disarming and pacifying pathogens. We employ a powerful combination of biochemistry, bioinformatics, organic synthesis and deep sequencing-based techniques, assisted with structural methods - cryo-electron microscopy and x-ray crystallography. There are three complementary research directions. First is investigation of the SR mediated by protein RelA using a reconstituted in vitro system. By obtaining information about molecular details of the SR, this provides a foundation for the other two directions: development of approaches for inhibition of the SR in live cells and global, ‘bird-eye-view’ characterization of the SR using the ribosome profiling deep-sequencing-based technique.
1. An evolutionary ratchet leading to loss of elongation factors in eukaryotes Atkinson GC, Kuzmenko A, Chicherin I, Soosaar A, Tenson T, Carr M, Kamenski P, Hauryliuk V (2014) BMC Evolutionary Biology, 14:35
2. Li W, Atkinson GC, Thakor NS, Allas Ü, Lu C, Chan K-Y, Tenson T, Schulten K, WilsonKS, HauryliukV, Frank J (2012) Mechanism of Tetracycline Resistance by Ribosomal Protection Protein Tet(O) Nature Communications, 4:1477
3. Mitkevich AV, Shyp V, Petrushanko IYu, Soosaar A, Atkinson GC, Tenson T, Makarov AA, Hauryliuk V (2012) Translational GTPases IF2 and EF-G bind GDP and the sarcin-ricin loop RNA in a mutually exclusive manner. Scientific Reports, 2:843 *
4. Shyp V, Tankov S, Ermakov A, Kudrin P, English BP, Ehrenberg M, Tenson T, Elf J, Hauryliuk V (2012) Positive feedback control of the stringent response enzyme RelA by its product ppGpp. EMBO Reports, 13, 835-839
5. Atkinson GС, Kuzmenko A, Kamenski P, Vysokikh MY, Lakunina V, Tankov S, Smirnova E, Sooraar A, Tenson T, Hauryliuk V (2012) Evolutionary and genetic analyses of mitochondrial translation initiation factors identify the missing mitochondrial IF3 in S. cerevisiae. Nucleic Acids Research, 40(13), 6122-6134
6. Kuzmenko A, Tankov S, English BP, Tarassov I, Tenson T, Kamenski P, Elf J, Hauryliuk V (2011) Single molecule tracking fluorescence microscopy in mitochondria reveals highly dynamic but confided movement of Tom40. Scientific Reports, 1: 195
7. Atkinson GC, Hauryliuk V, Tenson T (2011) An ancient family of SelB elongation factor-like proteins with a broad but disjunct distribution across archaea. BMC Evolutionary Biology, 22, 11:22 *
8. Atkinson GC, Tenson T, Hauryliuk V (2011) The RelA/SpoT Homolog (RSH) Superfamily: Distribution and Functional Evolution of ppGpp Synthetases and Hydrolases across the Tree of Life. PLoS ONE, 6, e23479 *
9. English BP, Hauryliuk V, Sanamrad A, Tankov S, Dekker N, Elf J (2011) Single Molecule Investigations of the Stringent Response Machinery in Living Bacterial Cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108, E359 - E364
10. Chen L, Muhlard D, Hauryliuk V, Zhihong C, Lim K, Shyp V, Parker R, Song H (2010) Dom34-Hbs1 complex and implications for its role in No-Go decay. Nature Structural & Molecular Biology, 17(10), 1233-40
Our laboratory at MIMS works on the so-called stringent response: a bacterial stress response mediated by a small molecule ppGpp.…
Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!
