Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2012 //
Anslagsförvaltare: Göteborgs universitet // Belopp: 8 000 000 kr
Prevention of
inflammation-mediated bone loss
by modulation of estrogen signalling
Minskad benmassa medför ökad risk för frakturer och därigenom ökad kostnad för samhället samt ökat lidande. Inflammation är associerad med ökad benförlust och därigenom ökad frakturrisk. Östrogen skyddar mot frakturer, men anses olämpligt som läkemedel mot låg benmassa på grund av allvarliga bieffekter.
Målet med projektet är att karaktärisera mekanismen bakom östrogenets benskyddande effekter för att därigenom underlätta utvecklingen av nya ”östrogenlika” läkemedel som saknar de negativa bieffekterna. Projektet kommer att utveckla och använda nya transgena musmodeller för att bestämma betydelsen av olika delar av östrogenreceptorn för de benskyddande effekterna, samt utreda vilken celltyp som medierar dessa effekter. Vårt viktiga vetenskapliga fynd att östrogensignalering i nervsystemet påverkar benmassan kommer att utredas vidare genom att östrogensignalering slås ut specifikt i utvalda delar av hjärnan med hjälp av virala vektorer.
Ökad kunskap och förståelse för hur östrogen skyddar mot inflammationsmedierad benförlust kan underlätta utvecklingen av nya behandlingsalternativ. Forskningen bedrivs vid Centrum för ben- och artritforskning, där forskare som arbetar för att förebygga, diagnostisera samt behandla benskörhet och ledgångsreumatism är samlade. Målet är är att bedriva högklassig, kliniskt relevant forskning som kan bidra till utvecklingen av nya läkemedel mot benförlust orsakad av ökad inflammation. Det är också viktigt att bidra till utbildningen av nya forskare i gruppen som har möjlighet att bli framtida forskningsledare.
Flera försök har körts utan att vi fått de där spännande data som vi hoppats på. Det gör ju inte vår forskning mindre värdefull. Negativa data är ju, som alla vet, väldigt viktiga då de hjälper till att utesluta möjliga förklaringsvägar.
Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!
Fractures are associated with suffering, increased mortality and great costs for society. Inflammation is associated with pathological bone loss and thereby an increased risk of fracture. Estrogen protects against bone loss and prevents fractures. However, the use of this hormone as a therapeutic drug against bone loss is restricted due to severe side-effects. The main aim of this project is to characterize the mechanisms behind the protective effects of estrogen on inflammation-mediated bone loss in order to facilitate the development of new bone-specific treatment strategies which avoid the adverse effects.
To this aim we will develop and use novel transgenic mouse models to determine the importance of specific domains and posttranslational modification sites of the estrogen receptor alpha (ERa), the main mediator of estrogenic bone-protective effects (project 1), and identify the target cell types mediating the bone-protective effects (project 2). Furthermore, my recent pivotal finding that expression of ERa in neural cells affects bone mass, published in Proc Natl Acad Sci USA, 2012, will be further explored by gene silencing of ERa using viral vectors to determine the importance of central effects of estrogen for inflammation-mediated bone loss (project 3).
These experimental studies will facilitate the development of new therapeutic strategies to prevent inflammation-mediated bone loss and associated fractures but lack adverse effects.
1. Henning P, Ohlsson C, Engdahl C, Farman H, Windahl S, Carlsten H, Lagerquist MK. "The effect of estrogen on bone requires ERα in non-hematopoietic cells but is enhanced by ERα in hematopoietic cells" Am J Physiol Endocrinol Metab, 1;307(7):E589-95, 2014
2. Engdahl C, Börjesson AE, Forsman HF, Andersson A, Stubelius A, Krust A, Chambon P, Islander U, Ohlsson C, Carlsten H, Lagerquist MK. “The role of total and cartilage-specific estrogen receptor alpha expression for the ameliorating effect of estrogen treatment on arthritis.” Arthritis Res Ther. 16(4):R150, 2014
3. Engdahl C, Lindholm C, Stubelius A, Ohlsson C, Carlsten H, Lagerquist MK. ” Periarticular bone loss in antigen-induced arthritis”, Arthritis Rheum. 65(11):2857-65, 2013
4. Ohlsson C, Engdahl C, Börjesson AE, Windahl SH, Studer E, Westberg L, Eriksson E, Koskela A, Tuukkanen J, Krust A, Chambon P, Carlsten H, Lagerquist MK. “Estrogen receptor-α expression in neuronal cells affects bone mass” Proc Natl Acad Sci U S A. 109(3):983-988, 2012
5. Börjesson A E, Windahl S H, Lagerquist MK, Engdahl C, Frenkel B, Movérare-Skrtic S, Sjögren K, Kindblom J M, Stubelius A, Islander U, Antal M C, Krust A, Chambon P, Ohlsson C. “Roles of transactivating functions 1 and 2 of estrogen receptor-alpha in bone” Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108(15):6288-93, 2011
6. Engdahl C, Jochems C, Windahl SH, Börjesson AE, Ohlsson C, Carlsten H, Lagerquist MK. “Amelioration of collagen-induced arthritis and immune-associated bone loss through signaling via estrogen receptor alpha, and not estrogen receptor beta or G protein-coupled receptor 30” Arthritis Rheum. 62(2):524-33, 2010
7. S.H. Windahl*, M.K. Lagerquist*, N. Andersson, C. Jochems, A. Kallkopf, C. Håkansson, J. Inzunza, J.-Å. Gustafsson, P.T. van der Saag, H. Carlsten, K. Pettersson, C. Ohlsson (*S.H.W and M.K.L contributed equally to this study) “Identification of Target Cells for the Genomic Effects of Estrogens in Bone” Endocrinology, 148(12):5688-95, 2007
8. Lindberg (Lagerquist) MK, Movérare S, Skrtic S, Gao K, Dahlman-Wright K, Gustafsson J-Å, Ohlsson C, "Estrogen Receptor (ER)-beta Reduces ERalpha-Regulated Gene Transcription, Supporting a "Ying Yang" Relationship between ERalpha and ERbeta in Mice" Molecular Endocrinology, 17(2):203-8, 2003
9. Lindberg (Lagerquist) MK, Weihua Z, Andersson N, Moverare S, Gao H, Vidal O, Erlandsson M, Windahl S, Andersson G, Lubahn DB, Carlsten H, Dahlman-Wright K, Gustafsson JA, Ohlsson C, "Estrogen receptor specificity for the effects of estrogen in ovariectomized mice" Journal of Endocrinology, Aug;174(2):167-78. 2002
10. Vidal O, Lindberg (Lagerquist) MK, Hollberg K, Baylink DJ, Andersson G, Lubahn DB, Mohan S, Gustafsson J-Å, Ohlsson C, "Estrogen Receptor Specificity in the Regulation of Skeletal Growth and Maturation in Male Mice" Proc Natl Acad Sci U S A, May 9;97(10):5474-9. 2000
