Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2012 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr
I Europa beräknas en av fem vuxna lida av kronisk värk, vilket är förknippat med kraftigt försämrad livskvalité för de drabbade och stora kostnader för samhället. Ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA) är en kronisk autoimmun sjukdom där ledvärk är ett stort problem.
Studier har visat att ledvärk och antikroppar mot olika ledproteiner kan finnas i många år hos patienten innan diagnosen kan ställas.
Antikropparna är en viktig drivkraft i inflammationsprocessen som ger upphov till ledsvullnad och nedbrytning av brosk och ben. Tidigare har man trott att det är faktorer som produceras i samband med inflammationen som retar smärtnerverna. Projektets studier tyder dock på att antikroppar, när de är riktade mot specifika strukturer som till exempel brosk, också kan aktivera smärtnerver direkt och därigenom verka som smärtframkallande molekyler, helt frikopplat från den inflammatoriska processen.
Vi har data som visar att antikroppsmedierad värk regleras på flera nivåer, inte bara i leden utan också i till exempel ryggmärgen där de så kallade gliacellerna bidrar till att höja smärtsignalerna. Eftersom många autoimmuna sjukdomar är förknippade med smärtproblematik undersöker projektet i detalj vilken typ av antikroppar som har smärtgenererande egenskaper och hur de aktiverar smärtnerverna. Det är oerhört viktigt att vi ökar vår kunskap kring hur kronisk värk uppstår så att vi kan identifiera angreppspunkter för att utveckla nya läkemedel och bättre behandlingsstrategier.
Ambitionen är att bygga en plattform för smärtforskning som sträcker sig ”från provrör till patient”. För att göra ett forskarlag framgångsrikt måste ledaren ange en vision som kan omsättas i en verklighet och ange en strategisk inriktning och sedan effektivt motivera och inspirera gruppen för att få varje medlem att känna sig delaktig.
Det lilla kändes plötsligt så ointressant att skriva om, det personliga för personligt och det vetenskapliga för "nördigt". Nu har jag tänkt om. Jag skjuter prestationsångest åt sidan och börjar om... Så här är nystarten på min blogg, du får följa med mig i min lilla och stora värld som forskare, genom mer eller mindre polerade inlägg.
Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!
In Europe 1 in 5 adults suffer from chronic pain, which is associated with dramatically reduced quality of life for the individual and significant costs for society. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease with joint pain as a major problem. Recent work has shown that joint pain and presence of autoantibodies may exist for many years before the patient develops the disease.
Antibodies mediates the inflammation that causes joint swelling and destruction of cartilage and bone in RA and the general consensus is that pain in RA is driven by factors produced during the inflammatory process. However, we propose that antibodies, when targeting specific structures such as cartilage, can directly activate pain fibers and thereby act as pain-inducing molecules, completely uncoupled from the inflammatory process. In addition, our pilot data have led us to the hypothesis that neurons express antibody receptors (Fc-gamma receptors) and that long-term activation of these have “nerve-damaging” effects, leading to spinal glial activation and an increased risk to develop a state that resembles neuropathic pain.
We trust our studies to be important as they have potential to:
i) explain the reason for joint pain in early RA
ii) point to mechanisms that drive persistent pain in RA patients that seemingly receive adequate disease control and
iii) provide important clues to pain pathology and reveal novel targets for analgesia, not only in RA, but also other autoimmune diseases.
1. Bas B, Jie S, Sandor K, Agalave N, Pettersson J, Codeluppi S, Baharpoor A, Nandakumar KS, Holmdahl R, Svensson CI. Collagen antibody-induced arthritis evokes persistent pain with spinal glia involvement and transient prostaglandin dependency. Arthritis and Rheumatism. Accepted June 2012.
2. Lampa J, Westman M, Delaney A, Kadetof D, Nordenstedt Agreus A, Le Maitre E, Gillis-Haegestrand C, Andersson M, Khademi M, Corr M, Christianson C, Yaksh TL, Kosek E, Svensson CI. Peripheral inflammatory disease associated with centrally activated IL-1 system in humans and mice. PNAS. Accepted May 2012.
3. Christianson CA, Corr M, Yaksh TL, Svensson CI. K/BxN Serum transfer arthritis as a model of Iinflammatory joint pain. Methods in Molecular Biology, 2012;851:249-60.
4. Christianson CA, Dumlao DS, Stokes JA, Dennis EA, Svensson CI, Corr M, Yaksh TL. Spinal TLR4 mediates the transition to a persistent mechanical hypersensitivity after the resolution of inflammation in serum-transferred arthritis Pain. 2011 Dec;152(12):2881-91. Epub 2011 Oct 21.
5. Codeluppi S, Gregory EN, Kjell J, Wigerblad GC, Olson L, Svensson CI. Influence of rat substrain and growth conditions on the characteristics of primary cultures of adult rat spinal cord astrocytes. J Neurosci Methods. 2011 Feb 21.
6. Christianson CA, Corr M, Firestein GS, Mobargha A, Yaksh TL, Svensson CI. Characterization of the acute and persistent pain state present in K/BxN serum transfer arthritis. Pain. 2010 Nov;151(2):394-403. Epub 2010 Aug 23.
7. Norsted Gregory E, Codeluppi S, Gregory JA, Steinauer J, Svensson CI. Mammalian target of rapamycin in spinal cord neurons mediates hypersensitivity induced by peripheral inflammation. Neuroscience. 2010 Sep 1;169(3):1392-402. Epub 2010 Jun 9.
8. Fitzsimmons BL, Zattoni M, Svensson CI, Steinauer J, Hua XY, Yaksh TL. Role of spinal p38alpha and beta MAPK in inflammatory hyperalgesia and spinal COX-2 expression. Neuroreport. 2010 Mar 10;21(4):313-7.
9. Choi JI, Svensson CI, Koehrn FJ, Bhuskute A, Sorkin LS. Peripheral inflammation induces tumor necrosis factor dependent AMPA receptor trafficking and Akt phosphorylation in spinal cord in addition to pain behavior. Pain. 2010 May;149(2):243-53. Epub 2010 Mar 3. (Choi and Svensson share first authorship)
10. Buczynski MW, Svensson CI, Dumlao DS, Fitzsimmons BL, Shim JH, Scherbart TJ, Jacobsen FE, Hua XY, Yaksh TL, Dennis EA. Inflammatory hyperalgesia induces essential bioactive lipid production in the spinal cord. J Neurochem. 2010 Aug;114(4):981-93. Epub 2010 May 14. (Buczynski and Svensson share first authorship)
