Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2013 //
Anslagsförvaltare: Göteborgs universitet // Belopp: 8 000 000 kr
Över 250 miljoner människor har typ 2-diabetes. Sjukdomen ökar kraftigt och kommer att utgöra ett av de största globala hälsohoten framöver. Befintlig läkemedelsbehandling riktas enbart mot symptomen och inte mot de underliggande sjukdomsmekanismerna. Dess otillräcklighet visar sig genom allvarliga komplikationer, till exempel hjärtinfarkt, stroke, njursvikt och synpåverkan som drabbar åtskilliga patienter. Det finns därför ett mycket stort behov av nya läkemedel mot typ 2-diabetes för att förhindra sjukdomens svåra komplikationer och förbättra livssituationen för patienterna.
I detta forskningsprojekt används en ny strategi för att möjliggöra mer specifik behandling riktad mot de bakomliggande sjukdomsmekanismerna. Vi kommer att undersöka större nätverk av gener i stället för att studera en gen åt gången, vilket är det vanligaste idag. Nyligen har vi, genom att använda denna metod, identifierat två nya sjukdomsgener för typ 2-diabetes. Dessa båda gener kommer att studeras i detalj. Vi kommer även att undersöka patienter med typ 2-diabetes och kartlägga vilka gennätverk som ändras i relation till sjukdomsutvecklingen.
Målet är att identifiera nyckelgener i dessa gennätverk och detaljstudera dessa i laboratoriet för att finna nya angreppsmål för läkemedelsbehandling. Detta är ett nytt sätt att direkt koppla den kliniska sjukdomsutvecklingen till nätverksanalyser och cellstudier. På lång sikt är målet att återföra de allra mest intressanta fynden till patienterna genom kliniska prövningar.
Forskningsprojektet syftar till att bättre förstå folksjukdomar som typ 2-diabetes och har potentialen att leda till innovationer i form av nya målproteiner för behandling av diabetes. Visionen är att utveckla en plattform för tvärvetenskaplig diabetesforskning och en kreativ och utvecklande forskningsmiljö.
Jag åt nyligen middag med en lätt excentrisk vän från USA. Redan då vi satt och bläddrade i menyn noterade jag att hans handleder dignade av färgglada armband.…
Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!
Type 2 diabetes (T2D) is an escalating health problem of enormous proportions. Current therapy is insufficient, as evident from the devastating complications in multiple organs. Finding more effective treatment is therefore a great priority. The proposed project aims to alleviate this mounting problem by using gene network analysis as a novel strategy to identify therapeutic targets for T2D.
We have recently made two important findings which show the strength of this approach.
Here we will explore these two findings in greater detail and extend this strategy to a clinical setting by analysing a longitudinal cohort of T2D patients. Clinical information will be combined with global genetic, gene expression and metabolite data to identify molecular networks associated with deteriorating insulin secretion. Key regulators of the disease networks will then be validated in a systematic two-step process to define the underlying cellular disease mechanisms. The proposed project represents a major advance beyond the current state-of-the-art and has the potential to identify previously unrecognized disease genes and drug targets for improving insulin secretion.
The long-term vision is to establish a platform for bioinformatics and cross-disciplinary metabolic research.
1. Mahdi T, Hänzelmann S, Salehi A, Muhammed SJ, Reinbothe TM, Tang Y, Axelsson AS, Zhou Y, Jing X, Almgren P, Krus U, Taneera J, Blom AM, Lyssenko V, Esguerra JLS, Hansson O, Eliasson L, Derry J, Zhang E, Wollheim CB, Groop L, Renström E, Rosengren AH. Secreted Frizzled-Related Protein 4 Reduces Insulin Secretion and Is Overexpressed in Type 2 Diabetes. Cell Metabolism 3;16:625-33. 2012.
2. Taneera J, Lang S, Sharma A, Fadista J, Zhou Y, Ahlqvist E, Jonsson A, Lyssenko V, Vikman P, Hansson O, Parikh H, Korsgren O, Soni A, Krus U, Zhang E, Jing XJ, Esguerra JL, Wollheim CB, Salehi A, Rosengren A, Renström E, Groop L. A systems genetics approach identifies genes and pathways for type 2 diabetes in human islets. Cell Metabolism 3;16:122-34. 2012.
3. Rosengren AH, Braun M, Mahdi T, Andersson SA, Travers ME, Shigeto M, Zhang E, Almgren P, Ladenvall C, Axelsson AS, Edlund A, Gram Pedersen M, Jonsson A, Ramracheya R, Tang Y, Walker JN, Barrett A, Johnson PRV, Lyssenko V, McCarthy MI, Groop L, Salehi A, Gloyn AL, Renström E, Rorsman P and Eliasson L. Reduced insulin exocytosis in human pancreatic beta-cells with gene variants linked to type-2 diabetes. Diabetes 61(7):1726-33. 2012.
4. De Marinis YZ, Salehi A, Ward CE, Zhang Q, Abdulkader F, Bengtsson M, Braha O, Braun M, Ramracheya R, Amisten S, Habib AM, Moritoh Y, Zhang E, Reimann F, Rosengren AH, Shibasaki T, Gribble F, Renström E, Seino S, Eliasson L, Rorsman P. GLP-1 inhibits and adrenaline stimulates glucagon release by differential modulation of N- and L-type Ca2+ channel-dependent exocytosis. Cell Metabolism. 11:543-53. 2010.
5. Rosengren AH, Jokubka R, Tojjar D, Granhall C, Hansson O, Li DQ, Nagaraj V, Reinbothe TM, Tuncel J, Eliasson L, Rorsman P, Salehi A, Groop L, Lyssenko V, Luthman H, Renström E. Overexpression of alpha2A-adrenergic receptors contributes to type 2- diabetes. Science 327:217. 2010
6. Li DQ, Jing X, Salehi A, Collins SC, Hoppa MB, Rosengren AH, Zhang E Lundquist I, Olofsson CS, Mörgelin M, Eliasson L, Rorsman P, Renström E. Suppression of sulfonylurea- and glucose-induced insulin secretion in vitro and in vivo in mice lacking the chloride transport protein ClC-3. Cell Metabolism 10(4):309-315. 2009
7. Rosengren AH, Taneera J, Rymo S, Renström E. Bone marrow transplantation stimulates pancreatic beta-cell stimulation after Book chapters Editorials tissue damage. Islets 1:1. 2009 Rosengren A, Jing X, Eliasson L, Renström E. Why treatment fails in type 2 diabetes. PLoS Med. 285:215. 2008
8. Lundberg G, Rosengren AH, Håkanson U, Stewénius H, Jin Y, Stewénius Y, Påhlman S, Gisselsson D. Binomial mitotic segregation of MYCN-carrying double minutes in neuroblastoma illustrates the role of randomness in oncogene amplification. PLoS ONE. 293:3099. 2008
9. Gisselsson D, Håkanson U, Stoller P, Marti D, Jin Y, Rosengren AH, Stewénius Y, Kahl F, Panagopoulos I. When the genome plays dice: circumvention of the spindle assembly checkpoint and near-random chromosome segregation in multipolar cancer cell mitoses. PLoS ONE. 2:3:1871. 2008
10. Fransson, U., Rosengren, A., Renström, E., Schuit, F., Mulder, H. Anaplerosis via pyruvate carboxylase regulates fuel-induced insulin secretion through both KATP-dependent and -independent pathways. Diabetologia. 49;1578-86. 2006
