Simon Elsässer

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2016 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

 

Forskning

Relevansen av korta peptider som kodas av sORFs

I celler finns det mängder av korta peptider och trots att de är vanliga så är peptidernas funktion ett mysterium. Nyligen genomförda analyser av hela arvsmassan har visat att det finns mer än tusen olika korta peptider i däggdjursceller. Simon Elsässers forskningsprojekt syftar till att på ett systematiskt sätt kartlägga de korta peptiderna.

I celler förekommer rikligt med korta peptider (sPEPs) som translateras av short open reading frames (sORFs). Trots att de är vanliga så förblir peptidernas funktion ett mysterium. Nyligen genomförda analyser av hela arvsmassan och av masspektrometriska studier har visat att det finns mer än tusen olika sPEP i däggdjursceller. Studier av en handfull sPEP visar att många av dem är involverade i humanbiologi och kan relateras till sjukdomar.

Syftet med Simon Elsässers forskningsprojekt är att på ett systematiskt sätt kartlägga och namnge de korta peptider som kodas av sORFs, samt bestämma deras plats i cellen, deras peptidstabilitet samt deras molekylära funktion. Forskningsprojektet är det första i sitt slag – tidigare har ingen forskning syftat till att förstå funktionen hos mångfalden av alla humana sPEPs och identifiera potentiella biomarkörer och peptider som läkemedel är verksamma emot.

My research

Polypeptides encoded by short open reading frames (sPEPs) are translated abundantly in prokaryotic and eukarytic cells, yet their functions remain mysterious (Andrews and Rothnagel, 2014). While examples of such peptides performing essential functions in human tissues are known for over a decade, the breadth and relevance of peptides encoded in short open reading frames is only beginning to be explored. Recent, rigorous genome wide prediction and mass spectrometric detection indicates the presence of well over a thousand distinct sPEPs in mammalian cells. Exemplified by a handful of studies characterizing single sPEPs, many of the detected sPEPs will have relevance to human biology and disease. The lack of immunological reagents for sPEPs is the major obstacle in understanding sPEP function.

I will leverage a new method to express proteins with a minimal, unnatural amino acid based, bio-orthogonal handle to perform an in vitro screen for DNA aptamers recognizing sPEP sequences. DNA aptamers are recognized as promising alternative to antibodies for in situ detection, microscopy, histology and diagnostics, due to the enormous diversity that can be generated in in vitro screens, relatively smaller size and high specificity. Using the same technology, a high-throughput approach for characterizing sPEPs function in human cell lines will be developed, assessing subcellular localization and protein interactomes.

Selected publications

Elsässer SJ, Ernst RJ, Walker OS, Chin JW, “Genetic code expansion in stable cell lines enables encoded chromatin modification”, Nature Methods (2016)

Walker OS, Elsässer SJ, Mohan M, Bachman M, Balasubramanian S, Chin JW, “Photoactivation of mutant isocitrate dehydrogenase 2 reveals rapid cancer-associated metabolic and epigenetic changes”, JACS (2016)

Elsässer SJ*, Noh KM, Diaz N, Allis CD, Banaszynski LA*, “Histone H3.3 is required for endogenous retroviral element silencing and genome stability”, Nature (2015)

Maze I, Wenderski W, Noh K-M, Bagot RC, Tzavaras N, Purushothaman
I, Elsässer SJ, ..., Allis CD, "Critical Role of Histone Turnover in Neuronal Transcription and Plasticity", Neuron (2015)

Schmied WH*, Elsässer SJ*, Uttamapinant C, Chin JW, „Optimized Pyrrolysyl tRNA synthetase/tRNA expression and engineered eRF1 enable efficient multi-site unnatural amino acid incorporation in mammalian cells“, JACS, (2014)

Elliot T, Townsley F, Bianco A, Ernst R, Sachdeva A, Elsässer SJ, ..., Chin JW, „Proteome labeling and protein identification in specific tissues and at specific developmental stages in an animal“
Nature Biotechnology (2014)

DeNizio J, Elsässer SJ, Black BE, „DAXX Co-folds with H3.3/H4 with High Local Stability Conferred by the H3.3 Variant Recognition Residues“, Nucleic Acid Research (2014)

Nguyen D, Mohan M, Elsässer SJ, Uttamapinant C, Chin JW, „Genetic encoding of photocaged cysteine allows photoactivation of TEV protease in live mammalian cells“, JACS (2014)

Banaszynski LA, Wen D, Dewell S, Whitcomb SJ, Lin M, Diaz N, Chen S, Elsässer SJ, ... , Allis CD, „Hira-dependent histone H3.3 deposition facilitates PRC2 complex recruitment at developmental loci in embryonic stem cells“, Cell (2013)