Nicola Crosetto

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2016 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Avancerad bestämning av variationen mellan celler i en tumör

Cancerbehandlingar individanpassas för patienters unika cancer, trots det misslyckas många riktade behandlingar. Troligtvis beror det på att cancer utgör ett mycket komplext ekosystem bestående av miljontals celler med olika egenskaper. Denna variation, så kallad ”intra-tumörheterogenitet” (ITH), har stor betydelse för hur, och om, tumören kommer att svara på behandling. Nicola Crosetto vill genom sitt forskningsprojekt utveckla nya pålitliga metoder som kan mäta och visualisera ITH och sedan omvandla informationen till nytta för behandlande läkare.

Under de senaste årtiondena har många framstående cancercenter runt om i världen börjat utveckla behandlingsprogram som baseras på begreppet personalized cancer medicine som innebär att behandlingen individanpassas och skräddarsys för patientens unika cancer snarare än att behandla all cancer lika. Trots stora satsningar på området så misslyckas många riktade behandlingar, troligtvis på grund av att den individuella cancern utgör ett eget mycket komplext ekosystem bestående av miljontals celler med olika egenskaper. 

Denna variation, eller så kallad ”intra-tumörheterogenitet” (ITH), har stor betydelse för hur, och om, tumören kommer att svara på behandling samt om den kommer att bilda livshotande metastaser eller inte. Därför är det viktigt att utveckla nya pålitliga metoder som kan mäta och visualisera ITH och sedan omvandla informationen till nytta för behandlande läkare. 

I Nicola Crosettos forskningsprojekt antar man den utmaningen genom att utveckla avancerade tekniker och beräkningsalgoritmer för att mäta olika parametrar i cancerprover och tillämpar dessa för att kartlägga ITH i bröstcancerpatienter som behandlats med neoadjuvant cellgiftsbehandling före operation. Projektet integrerar den spjutspetsteknologi som utvecklas på Science for Life Lab med klinisk expertis vid Karolinska universitetssjukhuset på ett unikt sätt och bidrar till att placera Sverige i framkant för individbaserad cancerbehandling.

Research

Modern personalized anti-cancer treatments still fail in many patients at some point during the disease because of genetic, epigenetic, and phenotypic intra-tumor heterogeneity (ITH). Thus, there is an urgent need to develop both experimental and computational methods that can reliably capture this heterogeneity and convert ITH data into meaningful and actionable knowledge in the clinical context.

Here, we address this challenge by integrating cutting-edge sequencing and microscopy technologies with advanced computational algorithms to map the high-dimensional molecular anatomy of ITH in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. First, we integrate 3D digital pathology with advanced sequencing-based methods to obtain spatially resolved maps of DNA sequence and copy number, DNA methylation, DNA accessibility, and RNA expression. Second, we combine state-of-the-art computational pipelines to perform efficient processing and analysis of the imaging and sequencing data obtained. Finally, we apply Topological Data Analysis as a robust mathematical framework to reduce the complexity and enable visualization of high-dimensional ITH data by pathologists and clinicians.

This project will have high impact both on the technology and clinical front, placing Sweden at the forefront of the emerging field of spatially resolved omics and bringing high-end technologies and data science methods closer to the patient.

Selected publications

Mooijman D, Dey S, Boisset J, Crosetto N, van Oudenaarden A. Single-cell 5hmC sequencing reveals chromosome-wide variability and enables lineage reconstruction. In press in Nat Biotechnol. 2016 Jun

Ambrogio C, Gómez-López G, Falcone M, Vidal A, Nadal E, Crosetto N, Blasco RB, Fernández- Marcos PJ, Sánchez-Céspedes M, Ren X, Wang Z, Ding K, Hidalgo M, Serrano M, Villanueva A, Santamaría D, Barbacid M. Combined inhibition of DDR1 and Notch signaling is a therapeutic strategy for KRAS-driven lung adenocarcinoma. Nat Med. 2016 Feb 8. doi: 10.1038/nm.4041. [Epub ahead of print] PMID: 26855149

Crosetto N*, Bienko M, van Oudenaarden A. Spatially resolved transcriptomics and beyond. Nat Rev Genet. 2015 Jan;16(1):57-66. doi: 10.1038/nrg3832. Epub 2014 Dec 2. PMID:25446315 *Co-corresponding author

Barreca A, Martinengo C, Annaratone L, Righi L, Chiappella A, Ladetto M, Demurtas A, Chiusa L, Stacchini A, Crosetto N*, van Oudenaarden A, Chiarle R. Inter- and intratumoral heterogeneity of BCL2 correlates with IgH expression and prognosis in follicular lymphoma. Blood Cancer J. 2014 Oct 10;4:e249. doi: 10.1038/bcj.2014.67. PMID: 25303368

Semrau S, Crosetto N*, Bienko M, Boni M, Bernasconi P, Chiarle R, van Oudenaarden A. FuseFISH: robust detection of transcribed gene fusions in single cells. Cell Rep. 2014 Jan 16;6(1):18-23. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.002. Epub 2013 Dec 27. PMID: 24373969
^Equally contributing first author

Crosetto N*, Mitra A, Silva MJ, Bienko M, Dojer N, Wang Q, Karaca E, Chiarle R, Skrzypczak M, Ginalski K, Pasero P, Rowicka M, Dikic I. Nucleotide-resolution DNA double-strand break mapping by next-generation sequencing. Nat Methods. 2013 Apr;10(4):361-5. doi: 10.1038/nmeth.2408. Epub 2013 Mar 17. PMID: 23503052 *Co-corresponding author

 Bienko M, Crosetto N*, Teytelman L, Klemm S, Itzkovitz S, van Oudenaarden A. A versatile genome-scale PCR-based pipeline for high-definition DNA FISH. Nat Methods. 2013 Feb;10(2):122-4. doi: 10.1038/nmeth.2306. Epub 2012 Dec 23. PMID: 23263692 ^Equally contributing first author

Ceccarelli G, Benedetti L, Galli D, Prè D, Silvani G, Crosetto N, Magenes G, Cusella De Angelis MG. Low-amplitude high frequency vibration down-regulates myostatin and atrogin-1 expression, two components of the atrophy pathway in muscle cells. J Tissue Eng Regen Med. 2014 May;8(5):396- 406. doi: 10.1002/term.1533. Epub 2012 Jun 19. PMID: 22711460

Garrone O, Crosetto N, Lo Nigro C, Catzeddu T, Vivenza D, Monteverde M, Merlano M, Feola M. Prediction of anthracycline cardiotoxicity after chemotherapy by biomarkers kinetic analysis. Cardiovasc Toxicol. 2012 Jun;12(2):135-42. doi: 10.1007/s12012-011-9149-4. PMID: 22189487

Pareja F, Ferraro DA, Rubin C, Cohen-Dvashi H, Zhang F, Aulmann S, Ben-Chetrit N, Pines G, Navon R, Crosetto N, Köstler W, Carvalho S, Lavi S, Schmitt F, Dikic I, Yakhini Z, Sinn P, Mills GB, Yarden Y. Deubiquitination of EGFR by Cezanne-1 contributes to cancer progression. Oncogene. 2012 Oct 25;31(43):4599-608. doi: 10.1038/onc.2011.587. Epub 2011 Dec 19. PMID: 22179831