Mia Philipson

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2012 //
Anslagsförvaltare: Uppsala universitet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Leukocyte recruitement during inflammation and angiogenes

Vårt immunsystem är livsviktigt för att vi ska kunna bekämpa infektioner, samtidigt som okontrollerade inflammatoriska processer bidrar till många folksjukdomar. Vid en autoimmun sjukdom, som till exempel diabetes, angriper immunsystemet kroppsegna strukturer som därmed förstörs.

Hittills behandlas snarare än botas dessa sjukdomar med palliativ livslång behandling (till exempel insulin vid diabetes) eller immundämpande terapi. Ökad kunskap om hur immuncellerna aktiveras krävs för utvecklandet av nya antiinflammatoriska läkemedel. Den första delen i forskningsprojektet syftar till att förstå hur immunceller vid inflammation aktiveras och tar sig från blodet till vävnaden. En ny roll för vårt immunsystem har beskrivits, då vissa immunceller stimulerar nybildning av blodkärl för att förhindra syrebrist och vävnadsdöd. Nyligen fann projektet att immunceller behövdes för att återbilda kärlsystemet i transplanterade insulinproducerande celler, så kallade langerhanska öar, i en muskel.

Idag botas diabetes enbart genom att insulinproducerande celler transplanteras till levern, men dessa öar dör på grund av undermålig blodkärlsnybildning, och patienterna återgår inom några år till insulininjektioner. En klinisk studie där öar transplanteras till en muskel har nu initierats baserat på projektets resultat. I den andra delen i projektet studeras hur olika immunceller hittar till syrefattiga områden och vad de gör för att inducera kärlnybildning. Denna kunskap kommer att generera nya sätt att öka de insulinproducerande cellernas överlevnad samt behandla sjukdomar där blodflödet nedsatts.

Ambitionen är att öka förståelsen för immuncellernas olika roller för att därmed kunna styra immunsystemet och minska sjukdom eller avstötning av transplantat. Starka drivkrafter är att upprätthålla en kreativ miljö i laboratoriet där nya hypoteser snabbt kan testas, att ständigt utveckla vår metodpalett och våra in vivo-modeller, att bibehålla ett starkt translationellt fokus samt att doktorander i projektet utvecklas till framtidens framgångsrika forskare.

Ljusglimtar i höstmörkret

Den senaste månaden har inneburit en hel del ljusglimtar i höstmörkret.…

Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!

Research

Detrimental inflammation contributes to a majority of diseases, and increased knowledge of the mechanisms that regulate leukocyte recruitment is central to limit inflammatory response. We previously established a new step in the leukocyte recruitment cascade, namely intravascular crawling on endothelium to transmigration sites. We now study the information exchanged between leukocytes and underlying endothelial cells, which result in efficient leukocyte emigration.

Interestingly, we recently found that leukocytes were recruited to focal hypoxia and were essential for restoration of the intra-islet vasculature observed in experimental and clinical transplantation of insulin-producing pancreatic islets to muscle. We aim at determining the cue for recruitment of these pro-angiogenic leukocytes to hypoxia, their identity and role in angiogenesis as well as adhesion molecules involved, in addition to continue our studies of leukocyte recruitment during inflammation.

By employing state of the art techniques for studies of leukocyte-endothelial crosstalk in vivo (high speed in vivo confocal and intravital microscopy) and our established methods (leukocyte recruitment, experimental islet transplantation and muscle ischemia), we intend to delineate future targets for development of anti-inflammatory drugs as well as means to stimulate or inhibit angiogenesis. Translation of obtained findings is facilitated by collaboration within the Nordic Network for Clinical Islet Transplantation.

Publikationer i urval

1. G CHRISTOFFERSSON* , G ZANG* , ZW ZHUANG, E VÅGESJÖ, M SIMONS, M PHILLIPSON, M WELSH. Vascular adaptation to a dysfunctional endothelium as a consequence of Shb deficiency.  Angiogenesis, online May 5th, 2012.

2. Z SUN* , X LI* , S MASSENA* , S KUTCHERA, N PADHAN, L GUALANDI, V SUNVOLD-GJERSTAD, K GUSTAFSSON, WW CHOY, G ZANG, M QUACH, L JANSSON, M PHILLIPSON, MR ABID, A SPURKLAND, L CLAESSON-WELSH. VEGFR2 – TSAd - Src signaling regulates vascular permeability in vivo. In press Journal of Experimental Medicine, 2012. 

3. C JÄDERT, J PETERSSON, S MASSENA, D AHL, L HOLM, J LUNDBERG, M PHILLIPSON. Inhibition of leukocyte recruitment by inorganic nitrate and nitrite. Free Radic Biol Med. 52:683-692, 2012. 

4.  US PETTERSSON, G CHRISTOFFERSSON, S MASSENA, D AHL, L JANSSON, J HENRIKSNÄS, M PHILLIPSON. Increased recruitment but impaired function of leukocytes during inflammation in mouse models of type 1 and type 2 diabetes. PLoS One, 6, e22480, 2011. 

5. C ROLNY# , M MAZZONE# , I JOHANSSON, S TUGUES, H SALOMÄKI, M PHILLIPSON, I BUYSSCHAERT, E LARSSON, M DE PALMA, P CARMELIET*, L CLAESSON-WELSH.*HRG inhibits tumor progression by skewing PlGF-mediated macrophage polarization. Cancer Cell, 19:31-44, 2011.

6. J PETERSSON, O SCHREIBER, GC HANSSON, SJ GENDLER, A VELCICH, JO LUNDBERG, S ROOS, L HOLM, M PHILLIPSON. Importance and regulation of the colonic mucus barrier in mice.  Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 300:G325-33, 2011. 

7. B PETRI, J KAUR, EM LONG, H LI, SA PARSONS, S BUTZ, M PHILLIPSON, D VESTWEBER, KD PATEL, SM ROBBINS, P KUBES.Endothelial LSP1 is a key player in endothelial dome formation and vascular permeability during neutrophil transmigration in vivo. Blood, 117:942-52, 2011 

8. G CHRISTOFFERSSON, J HENRIKSNÄS, L JOHANSSON, C ROLNY, H AHLSTRÖM, J CABALLERO-CORBALAN, R SEGERSVÄRD, J PERMERT, O KORSGREN, PO CARLSSON, M PHILLIPSON. Clinical and Experimental Pancreatic Islet Transplantation to Striated Muscle: Establishment of a Vascular System Similar to that in Native Islets.  Diabetes 59:2569-78, 2010.

Winner of Young Investigator’s Award as best publication in 2010 by the Scandinavian Society for the Study of Diabetes.

9. S MASSENA, G CHRISTOFFERSSON, E JHERTSTRÖM, E ZCHARIA, I VLODAVSKY, N AUSMEES, C ROLNY, JP LI, M PHILLIPSON. A chemotactic gradient sequestered on endothelial heparan sulfate induces directional intraluminal crawling of neutrophils. Blood, 116:1924-31, 2010.

10. C WATERHOUSE, S JOHNSON, M PHILLIPSON, L ZBYTNUIK, M KELLY, J LOWE, P KUBES. Intestinal epithelial secretory cell hyperplasia in a murine model of Leukocyte Adhesion Deficiency Type II is secondary to Notch deficiency. Gastroenterology, 138:1079-90, 2010.