Magdalena Paolino

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2017 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

Forskning

Magdalena Paolino studerar ubiquitinering som är en process som styr många viktiga skeenden i cellen. Framför allt intresserar hon sig för dess roll för tarmens stamceller. Resultaten från projektet kan hjälpa oss att förstå hur den ständiga föryngringen av tarmens slemhinna går till, men också att förstå uppkomsten av tarmcancer.

Ubiquitin är ett litet regulatoriskt protein som finns i de flesta av våra celler. Det utför sin funktion genom att det kopplas på andra proteiner, så kallad ubiquitinering, och styr på så sätt flera grundläggande processer i cellen. Hur ett protein påverkas av ubiquitinering beror både på hur kopplingen går till och på antalet ubiquitin-molekyler som sätts på proteinet. Eftersom ett flertal sjukdomar har sitt ursprung i felaktig ubiquitinering är det viktigt att bättre förstå de molekylära och cellulära processer som regleras av ubiquitin. Framför allt vet vi ännu inte hur de olika typerna av ubiquitin-kedjor som finns i cellen fungerar. Det är främst de mindre vanliga kopplingarna, de så kallade atypiska kedjorna, som förblivit nästan outforskade. 

Projektet syftar till att identifiera nya funktioner och mekanismer för atypiska ubiquitin-kedjor. Preliminära data visar att de cellulära processer som styr stamceller i tarmen ändras när atypisk ubiquitinering rubbas. Förändringar av stamceller i tarmen påverkar inte bara den ständiga föryngringen av tarmens yttersta cell-lager utan kan också leda till tarmcancer. Syftet med projektet är att få en mekanistisk inblick i hur tarmens stamceller fungerar och det kommer att göras med toppmoderna genetiska, cellulära och molekylära metoder. Det slutgiltiga målet är att påvisa den biologiska relevansen av atypiska ubiquitinkedjor och detta kan också leda till nya angreppssätt för regenerativ medicin och behandling av tarmcancer.

My research

Protein ubiquitination is a posttranslational modification essentially required in maintaining cellular homeostasis. Several human pathologies are linked to alterations in ubiquitination, and thus, it is of paramount importance to better understand the molecular and cellular processes regulated by ubiquitin. In particular, we still do not fully understand the relevant functions of the different types of ubiquitin chains that exist in cells. Magdalena Paolinos' project aims to elucidate physiological roles for atypical ubiquitin chains; a field of research that, as yet, remains virtually unexplored. Preliminary data suggest that the intestinal stem cell niche is disrupted when atypical ubiquitination is perturbed. Alterations in intestinal stem cells not only affect the renewal and plasticity of the intestinal epithelium, but can also lead to colon cancer, one of the leading causes of death worldwide.

This project integrates state-of-the-art genetic, cellular, and molecular approaches in order to understand how atypical ubiquitin chains regulate intestinal homeostasis and in turn, how this regulation impacts intestinal regeneration and cancer development. The ultimate goal is to reveal novel approaches for regenerative medicine and colon cancer treatment.

Selected publications

Suriben R.,Kaihara K., Paolino M., Reichelt M., Kummerfeld S., Modrusan Z., Dugger D.L., Newton K., Sagolla M., Webster J.D., Liu J., Hebrok M., & Dixit V.M. (2015). β-cell insulin secretion requires the ubiquitin ligase COP1. Cell, 163 (6), 1457- 1467.

Paolino M., Choidas A., Wallner S., Pranjic B., Uribesalgo I., Loeser S., Jamieson A.M., Langdon W.Y., Ikeda F., Fededa J. P, Cronin S. J., Nitsch R., Schultz-Fademrecht C., Eickhoff J., Menninger S., Unger A., Torka R., Gruber T., Hinterleitner R., Baier G., Wolf D., Ullrich A., Klebl B. M., & Penninger J. M. (2014). The E3 ligase Cbl-b and TAM receptors regulate cancer metastasis via natural killer cells. Nature, 507 (7493), 508- 512.

Agrelo R., Kishimoto H., Novatchkova M., Peraza V., Paolino M., Souabni A.,& Wutz A. (2013). SATB1 collaborates with loss of p16 in cellular transformation. Oncogene, 32(48), 5492-5500.

Hashimoto T., Perlot T., Rehman A., Trichereau J., Ishiguro H., Paolino M., Sigl V., Hanada T., Hanada R., Lipinski S., Wild B., Camargo S.M., Singer D., Richter A., Kuba K., Fukamizu A., Schreiber S., Clevers H., Verrey F., Rosenstiel P., & Penninger J.M. (2012). Ace2 links amino acid malnutrition to microbial ecology and intestinal inflammation. Nature, 487(7408), 477–481.

Roberts N., White A. J.. Jenkinson W. E, Turchinovich G., Nakamura K., Withers D. R., McConnell F. M., Desanti G.E., Benezech C., Parnell S. M., Cunningham A. F., Paolino M., Penninger J. M., Simon A. K., Nitta T., Ohigashi I., Takahama Y., Caamano J. H., Hayday A. C., Lane P.J.L., Jenkinson E. J.,& Anderson G. (2012). Rank Signaling Links the Development of Invariant γδ T Cell Progenitors and Aire+ Medullary Epithelium. Immunity, 36 (3), 427-437. 

Paolino M., Thien C. B., Gruber T., Hinterleitner R., Baier G., Langdon W. Y., & Penninger J. M.. (2011). Essential role of E3 ubiquitin ligase activity in Cbl-b-regulated T cell functions. J Immunol, 186 (4), 2138-2147.

Hanada R., Leibbrandt A., Hanada T., Kitaoka S., Furuyashiki T., Fujihara H., Trichereau J., Paolino M., Qadri F., Plehm R., Klaere S., Komnenovic V., Mimata H., Yoshimatsu H., Takahashi N., von Haeseler A., Bader M., Kilic S. S., Y. Ueta, Pifl C., Narumiya S., & Penninger J. M.. (2009). Central control of fever and female body temperature by RANKL/RANK. Nature, 462 (7272), 505-509.

Fayard E., Gill J., Paolino M., Hynx D., Hollander G. A., and Hemmings B. A. (2007). Deletion of PKBalpha/Akt1 affects thymic development. PLoS One 2(10), e992.