Magda Bienko

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2016 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

Forskning

Den rumsliga organisationen av arvsmassan i bröstcancer 

För att fullständigt förstå de sjukdomsalstrande konsekvenserna av kromosomförändringar krävs en komplett bild av de tredimensionella förändringarna hos cancercellens arvsmassa. Med nyutvecklade metoder studerar Magda Bienko hur arvsmassan anpassar sig till de dramatiska strukturförändringar som sker vid bröstcancer. Potentiellt kan nya universella svagheter hos cancerceller upptäckas och leda till nya behandlingsstrategier.

De flesta cancerformer uppvisar stora förändringar i kromosomernas antal och struktur. För bröstcancer är kromosomförändringar en central process som orsakar felaktig reglering av ett flertal gener vilket i sin tur kan elda på tumörutvecklingen. Oavsett vilken typ av förändringar som sker så kommer omförflyttningar inom, och mellan, kromosomerna ha en omfattande effekt på arvsmassans struktur, vilket i sin tur leder till en omfattande påverkan på genuttrycket. För att fullständigt förstå de sjukdomsalstrande konsekvenserna av kromosomförändringar krävs en komplett bild av de tredimensionella förändringarna hos cancercellens arvsmassa.

Med nyutvecklade sekvenserings- och mikroskopimetoder studerar Magda Bienko hur strukturella förändringar i kromosomer påverkar den rumsliga organisationen hos hela arvsmassan. Forskningsprojektet syftar till att skapa en katalog över de olika kromosomförändringarna och fokusera på lokala topologier vid de mest förekommande generna i bröstcancer. Tack vare laboratoriets unika mikroskopiverktyg kan strukturdetaljer synliggöras direkt i cellerna, samtidigt som man följer deras aktivitet. 

Målet för Magda Bienkos forskningsprojekt är att förstå principerna för hur arvsmassan anpassar sig till de dramatiska strukturförändringar som sker vid bröstcancer. Potentiellt kan nya universella svagheter hos cancerceller upptäckas  och därigenom leda till nya behandlingsstrategier.

My research

Alterations in the number and structure of chromosomes are a recurrent feature of many human cancers. The primary mechanism by which they are thought to contribute to the tumor phenotype is either by deregulated expression of genes present in extra copies or by causing loss of tumor suppressor genes. However, genome-wide analyses of thousands of breast cancer specimens have indicated that chromosomal alterations also impact the expression of genes outside rearranged regions, likely by exerting a global effect on the architecture of the genome.

Here, we test this hypothesis by integrating sequencing and microscopy methods to study the effects of chromosomal alterations on global and local nuclear architecture in breast cancer. Using our newly developed method – GPSeq - we will perform genome-wide measurements of DNA loci 3D locations in cell lines that mirror different breast cancer subtypes. We will apply our newly developed hiFISH method to visualize chromosomes at unprecedented resolution, with a particular focus on rearranged regions and by combining it with RNA FISH we will simultaneously measure the local structure and activity of genes that are frequently upregulated in breast cancer.

This study represents a pioneering effort to understand the consequences of cancer-associated chromosomal alterations on the global and local structure and function of the genome, and promises to reveal potentially actionable weaknesses of cancer cells hidden in their 3D genome structure.

Selected publications

Kind, J., Pagie, L., de Vries, S., Nahidiazar, L., Dey, SS., Bienko, M., Zhan, Y., Lajoie, B., de Graaf, CA., Amendola, M., Fudenberg, G., Imakaev, M., Mirny, LA., Jalink, K., Dekker, J., van Oudenaarden, A., van Steensel, B. 2015 Genome-wide maps of nuclear lamina interactions in single human cells. Cell, 163:1–14.

Dey, SS., Kester, L., Spanjaard, B., Bienko, M., van Oudenaarden, A. 2015. Integrated genome and transcriptome sequencing from the same cell. Nat Biotechnology, 33:285-9.

Bienko*, M., Crosetto*, N., van Oudenaarden, A. 2015. Spatially resolved transcriptomics and beyond. Nat Rev Gen, 16:57-66.

Semrau, S., Crosetto, N., Bienko, M., Boni, M., Bernasconi, P., Chiarle, R., van Oudenaarden, A. 2014. FuseFISH: robust detection of transcribed gene fusions in single cells. Cell Rep. 6:18-23.

Crosetto, N., Mitra, A., Silva, MJ., Bienko, M., Dojer, N., Wang, Q., Karaca, E., Chiarle, R., Skrzypczak, M., Ginalski, K., Pasero, P., Rowicka, M., Dikic, I. 2013. Nucleotide-resolution DNA double-strand break mapping by next-generation sequencing. Nat Methods, 10:361-5.

Bienko, M., Crosetto, N., Teytelman, L., Klemm, S., Itzkovitz, S., van Oudenaarden, A. 2013. A versatile genome-scale PCR-based pipeline for high-definition DNA FISH. Nat Methods, 10:122-4.

van Wijk, SJ., Bienko, M., Dikic, I. 2012. Role of UbL family modifiers and their binding proteins in cell signaling. Methods Mol Biol. 832:163-71

Bienko, M., Green, CM., Sabbioneda, S., Crosetto, N., Matic, I., Hibbert, RG., Begovic, T., Niimi, A., Mann, M., Lehmann, AR., Dikic, I. 2 0 1 0 . Regulation of translesion synthesis DNA polymerase eta by Monoubiquitination. Molecular Cell, 37:396-407.

Bomar, MG., D’Souza, S., Bienko, M., Dikic, I., Walker, G., Zhou, P. 2010. Unconventional Ubiquitin Recognition by the Ubiquitin-Binding Motif within the Y-Family DNA Polymerases iota and Rev1. Molecular Cell, 37:408-17.

Sabbioneda, S., Green, CM., Bienko, M., Kannouche, P., Dikic, I., Lehmann, AR. 2009. Ubiquitin- binding motif of human DNA polymerase eta is required for correct localization. Proc Natl Acad Sci U. S. A., 106:E20.

Crosetto N*, Bienko M*, Hibbert RG, Perica T, Ambrogio C, Kensche T, Hofmann K, Sixma TK, Dikic I. 2008. Human Wrnip1 is localized in replication factories in a ubiquitin-binding zinc finger-dependent manner. J Biol Chem, 283:35173-85.

Guo, C., Tang, TS., Bienko, M., Dikic, I., Friedberg, EC. 2008. Requirements for the interaction of mouse Pol kappa with ubiquitin and its biological significance. J Biol Chem, 283:4658-64.

Crosetto, N., Bienko, M., Dikic, I. 2 0 0 6 . Ubiquitin hubs in oncogenic networks. Mol Cancer Res. 4(:899-904. (Review)

Guo, C., Tang, TS., Bienko, M., Parker, JL., Bielen, AB., Sonoda, E., Takeda, S., Ulrich, HD., Dikic, I., Friedberg, EC. 2006. Ubiquitin-binding motifs in REV1 protein are required for its role in the tolerance of DNA damage. Mol Cell Biol. 26:8892-900.

Bienko, M., Green, CM., Crosetto, N., Rudolf, F., Zapart, G., Coull, B., Kannouche, P., Wider, G., Peter, M., Lehmann, AR., Hofmann, K., Dikic, I. 2 0 0 5 . Ubiquitin-binding domains in Y-family polymerases regulate translesion synthesis. Science, 310:1821-4.