Lisa Westerberg

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2012 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Unraveling how 
WASP stings in immunodefiency

Vårt immunförsvar vilar aldrig. Våra immunceller cirkulerar konstant i kroppen för att snabbt kunna upptäcka främmande smittoämnen och eliminera dessa från kroppen. När man tänker på den enorma reaktion som immuncellerna sätter igång för att eliminera främmande smittoämnen kan man inte låta bli att undra: Hur kommer det sig att vårt immunförsvar inte attackerar våra egna vävnader och hur kan immunförsvaret veta när celldelningen ska avstannas?

Projektet undersöker immunbristsjukdomar för att förstå vårt immunförsvar. Den nödvändiga regleringen av immunförsvaret fungerar alldeles utmärkt i friska individer, vi återhämtar oss till exempel efter en vanlig förkylning. En grupp av livshotande sjukdomar under samlingsnamnet primära immunbristsjukdomar som drabbar nyfödda och små barn leder dock till okontrollerad reglering av patientens immunceller. Två av dessa primära immunbristsjukdomar orsakas av mutationer i proteinet WASP, som är viktigt för immuncellers rörelse, kommunikation med andra celler och celldelning. Samtidigt som barnens immunförsvar inte aktiveras normalt under till exempel en vanlig förkylning finns det stor risk att de utvecklar reaktioner mot egna vävnader och blodcellscancer.

Projektet vill använda experimentella modeller för immunbristsjukdomar som orsakas av WASP-mutationer för att utröna vilka delar av immunförsvaret som inte fungerar normalt och därefter klargöra den underliggande mekanismen för förändrad reglering.

Målet med studierna är att öka vår kunskap om hur ett okontrollerat immunförsvar leder till utvecklande av immunbristsjukdom hos barn samt att utveckla nya behandlingsmetoder med hjälp av ny forskningsteknik. För att åstadkommadetta består forskningsgruppen av studenter och forskare från olika discipliner, från grundforskare till läkare. Förhoppningen är att vi inom fem år har förstått hur mutationer i WASP orsakar immunbristsjukdom och därmed hur immunförsvaret fungerar i sjukdom och i hälsa. Ambitionen är också att vi då har identifierat nya behandlingsmetoder med potential att kunna användas i behandling av patienter.

Consolidating the lab

At about this stage when many of us group leaders have become associate professors and finally obtained permanent positions at the department – something that usually comes very late in academic life – the main issue becomes to seek new funding to consolidate the scientific laboratory we have created.

Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!

Research

The Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) is uniquely expressed in hematopoietic cells and coordinates receptor signaling to changes in the actin cytoskeleton. WASP regulates critical processes for correct activity of the immune system including cell migration, cell-cell interaction, and receptor signaling. WASP is mutated in two severe primary immunodeficiency diseases. Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) is caused by loss-of-function mutations in WASP, whereas the recently identified X-linked neutropenia (XLN) is caused by over-active WASP.

The gene encoding WASP was identified more than 15 years ago, yet we do not understand why WAS patients have an imbalanced immune system and develop eczema, autoimmunity, and cancer. Likewise, it remains largely unknown how different mutations in WASP can elicit vastly diverse clinical phenotypes; WAS and XLN. I hypothesize that the regulation of WASP activity is critical for correct balance of the immune system. The major goal of this proposal is to use gene-targeted mice and patient samples to determine how WASP deficiency or over-activity regulates specific processes in the immune system.

I will test new therapeutic approaches, including cytokine and cellular therapy and a novel gene therapy approach using small interfering RNA to silence over-active WASP in XLN patients. The investigation of mechanisms in WASP-associated immunodeficiency will have ramifications for our general understanding of the immune system in health and disease.

Publikationer i urval

1. Sunahara KK, Nunes FP, Baptista MA, Strell C, Sannomiya P, Westerberg LS, Martins JO. Insulin influences autophagy response distinctively in macrophages of different compartments. Cell Physiol Biochem. 2014;34:2017-26. doi: 10.1159/000366397. Epub 2014 Nov 26. PMID: 25562150

2. Petersen SH, Sendel A, van der Burg M, Westerberg LS. Unraveling the repertoire in wiskott-Aldrich syndrome. Front Immunol. 2014 Oct 27;5:539. doi: 10.3389/fimmu.2014.00539. eCollection 2014. Review. 

3. Dahlberg CI, He M, Visnes T, Torres ML, Cortizas EM, Verdun RE, Westerberg LS, Severinson E, Ström L. A novel mouse model for the hyper-IgM syndrome: a spontaneous activation-induced cytidine deaminase mutation leading to complete loss of Ig class switching and reduced somatic hypermutation. J Immunol. 2014 Nov 1;193(9):4732-8. doi: 10.4049/jimmunol.1401242. Epub 2014 Sep 24.

4. Keszei M, Westerberg LS. Congenital defects in neutrophil dynamics. J Immunol Res. 2014;2014:303782. doi: 10.1155/2014/303782. Epub 2014 Aug 5.

5. Liu C, Bai X, Wu J, Sharma S, Upadhyaya A, Dahlberg CI, Westerberg LSSnapper SB, Zhao X, Song W. N-wasp is essential for the negative regulation of B cell receptor signaling. PLoS Biol. 2013 Nov;11(11):e1001704. doi: 10.1371/journal.pbio.1001704. Epub 2013 Nov 5.

6. Westerberg LS, Dahlberg C, Baptista M, Moran CJ, Detre C, Keszei M, Eston MA, Alt FW, Terhorst C, Notarangelo LD, Snapper SB. Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP) and N-WASP are critical for peripheral B-cell development and function. Blood. 2012 Apr 26;119(17):3966-74. doi: 10.1182/blood-2010-09-308197. Epub 2012 Mar 12.

7. Recher M, Burns SO, de la Fuente MA, Volpi S, Dahlberg C, Walter JE, Moffitt K, Mathew D, Honke N, Lang PA, Patrizi L, Falet H, Keszei M, Mizui M, Csizmadia E, Candotti F, Nadeau K, Bouma G, Delmonte OM, Frugoni F, Fomin AB, Buchbinder D, Lundequist EM, Massaad MJ, Tsokos GC, Hartwig J, Manis J, Terhorst C, Geha RS, Snapper S, Lang KS, Malley R, Westerberg L, Thrasher AJ, Notarangelo LD. B cell-intrinsic deficiency of the Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASp) causes severe abnormalities of the peripheral B-cell compartment in mice. Blood. 2012 Mar 22;119(12):2819-28. doi: 10.1182/blood-2011-09-379412. Epub 2012 Feb 1.

8. Westerberg LS, Meelu P, Baptista M, Eston MA, Adamovich DA, Cotta-de-Almeida V, Seed B, Rosen MK, Vandenberghe P, Thrasher AJ, Klein C, Alt FW, Snapper SB.Activating WASP mutations associated with X-linked neutropenia result in enhanced actin polymerization, altered cytoskeletal responses, and genomic instability in lymphocytes. J Exp Med. 2010 Jun 7;207(6):1145-52. doi: 10.1084/jem.20091245. Epub 2010 May 31.

9. Blundell MP, Bouma G, Metelo J, Worth A, Calle Y, Cowell LA, Westerberg LS, Moulding DA, Mirando S, Kinnon C, Cory GO, Jones GE, Snapper SB, Burns SO, Thrasher AJ. Phosphorylation of WASp is a key regulator of activity and stability in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 15;106(37):15738-43. doi: 10.1073/pnas.0904346106. Epub 2009 Sep 1.

10. Westerberg LS, Klein C, Snapper SB. Breakdown of T cell tolerance and autoimmunity in primary immunodeficiency--lessons learned from monogenic disorders in mice and men. Curr Opin Immunol. 2008 Dec;20(6):646-54. doi: 10.1016/j.coi.2008.10.004. Epub 2008 Nov 12. Review.