Katja Petzold

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2014 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Dynamiken hos reglerande RNA

Hur RNA-molekylen rör sig har betydelse, visar Katja Petzold: Hennes forskargrupp är den första som lyckats påvisa att exciterade tillstånd i RNA-molekylen har avgörande betydelse för molekylens funktion. Om man kunde påverka RNA-molekylens rörelse skulle det innebära helt nya möjligheter att reglera dess funktion. 

Endast 25 procent av människans arvsmassa kodar för protein och resten har tidigare ansetts vara skräp. Nu har man upptäckt att 75 procent av arvsmassan kodar för RNA. Upptäckten öppnar en ny värld av RNA-molekyler med okända funktioner. Dessa RNA rör sig och rörelserna reglerar RNA-funktionen.

Hittills har vi bara kunnat ta ögonblicksbilder av RNA-molekyler men för att studera hur RNA-rörelse förklarar dess funktion krävs observation av deras rörelse. Föreställ dig att vi inte vet vad en sax är och att de enda ledtrådar vi har är bilder på en sax i stängt tillstånd. Då blir det svårt att dra slutsatser angående saxens funktion. Först när vi kan se hur saxen öppnas och sluts blir funktionen uppenbar. Den öppna saxen motsvaras av ett exciterat tillstånd hos en RNA-molekyl. 
Med kärnmagnetisk resonans (NMR) är vi den första forskargrupp som lyckats påvisa exciterade tillstånd i RNA och visat att det är avgörande för funktionen av RNA.

Målet är att med kärnmagnetisk resonans undersöka rörelser och exciterade tillstånd hos två RNA-system, mikroRNA och ribosomer, vilka är relaterade till  bland annat cancer och infektioner. Eftersom exciterade tillstånd kan kontrollera processer av reglerande RNA-molekyler avslöjar detta en helt ny nivå för justering av RNA-aktiviteter som är viktiga i alla livsprocesser, från cellutveckling till bakterie- och virusinfektioner. Inom konventionell strukturbiologi förklarar man funktioner och utvecklar läkemedel utifrån statiska ögonblicksbilder. Nu måste också rörelser beaktas vid läkemedelsutveckling.

Research

In 2012 it was revealed that more than 50 percent of the human genome codes for RNA. We intend to reveal how these RNAs function, by explaining their functional motions. So far, we could only observe snapshots of RNA molecules in their most stable state, the ground state, unable to unravel their function: Imagine not knowing scissors and that the only clues are pictures of scissors in the closed (ground) state. But the moment we see how scissors open and close, their function becomes apparent. The open scissors correspond to an excited state of RNA, accessed through functional motion. 

Unfortunately, excited states are short-lived and hence evaded detection so far. Applying the latest NMR methods enabled us to unravel RNA function by observing these functional relevant excited states, which I previously demonstrated in a regulatory RNA from HIV (Nature 2012). 

We study two RNA systems related to cancer and infectious diseases: The key protein in cancer, p53, is regulated by structural changes in the microRNA complex of Sirt1. We will reveal how microRNA switches between Sirt1-mRNA degradation and ribosomal stalling and hence fine-tunes p53 activity. 

The ribosome, while producing proteins, undergoes poorly understood motions. We will study a RNA segment from the center of the ribosome, which facilitates this motion. We expect that switching conformations in this RNA create motion in the ribosome in the same way as a small change in the elbow moves the hand over a long range.

Publikationer i urval

1. Kimsey I, Petzold K, Sathyamoorthy B, Stein Z, Al-Hashimi H "Visualizing transient Watson-Crick-like mispairs in DNA and RNA duplexes", Nature 2015 Mar;519(7543):315-20

2. E.A. Dethoff* , K. Petzold* , J. Chugh* , A. Casiano-Negroni and H.M. Al-Hashimi, “Visualizing Transient Low-Populated Structures of RNA”, Nature; 491 (7426), pp 724-728, 2012.

3. K. Petzold and H.M. Al-Hashimi, “RNA Structure: Adding a Second Dimension”, Nature Chemistry; 3 (12), pp 913-915, 2011.

4. S.A. Pawar, A.M. Jabgunde, K. Petzold, G.E.M. Maguire, D.D. Dhavale, H.G. Kruger and T.Govender, “Investigation and folding pattern of L-ido and D-gluco peptides by EASY ROESY NMR and X-ray”, RSC Advances, 3, 23355 - 23369, 2013. 

5. M.M. Makatini, K. Petzold, C.N. Alves, P.I. Arvidsson, B. Honarparvar, P. Govender,. T. Govender. , H.G. Kruger,. Y. Sayed, J. Lameira, G.E.M. Maguire, and M.E.S. Soliman “Synthesis, 2D-NMR and Molecular Modelling Studies of Pentacyclo-Undecane Lactam Peptides and Peptoids as Potential HIV-1 Wild type CSA Protease Inhibitors”, Journal of Enzyme Inhibition And Medicinal Chemistry, 28(1): 78–88, 2013.

6. B. Honarparvar, M.M. Makatini, S.A. Pawar, K. Petzold, M.E.S. Soliman, P.I. Arvidsson, Y. Sayed, T. Govender, G.E.M. Maguire and H.G. Kruger. “Pentacycloundecane-Diol-Based HIV-1 Protease Inhibitors: Biological Screening, 2D NMR, and Molecular Simulations Studies”, ChemMedChem, 7(6), pp 1009-19, 2012. 

7. M.M. Makatini, K. Petzold, P.I. Arvidsson, B. Honarparvar, T, Govender, G.E. M. Maguire, R. Parboosing, Y. Sayed, M.E.S. Solimana, and H.G. Kruger, “Synthesis, screening and computational investigation of pentacycloundecane-peptoids as potent CSA-HIV PR inhibitors.”, European Journal of Medicinal Chemistry, 46(9), pp 913-915, 2011. 

8. M.M. Makatini, K. Petzold, S.N. Sriharsha, M.E.S. Soliman, B. Honarparvar, PI Arvidsson, Y. Sayed, P. Govender, G.E.M. Maguire, H.G. Kruger and T. Govender “Synthesis and Structural Studies of Pentacycloundecane-based HIV-1 PR Inhibitors: A Hybrid 2D-NMR and Docking/QM/MM/MD Approach”, European Journal of Medicinal Chemistry; 46 (9), pp 3976-3985, 2011. 

9. M. Shaikh, K. Petzold, H.G. Kruger and K. du Toit “Synthesis and NMR elucidation of homoisoflavanone analogues”, Structural Chemistry; 22 (1), pp 161-166, 2011. 

10. M.M. Makatini, K. Petzold, S.N. Sriharsha, M.E.S. Soliman, B. Honarparvar, PI Arvidsson, Y. Sayed, P. Govender, G.E.M. Maguire, H.G. Kruger and T. Govender “Pentacycloundecane-based inhibitors of Wild type C-South African HIV-protease”, Bioorganic & Medicinal Letters; 21 (8), pp 2274-2277, 2011. 

11. T. Naicker, K. Petzold, T. Singh, P.I. Arvidsson, H.G. Kruger, G.E.M. Maguire, T. Govender, “Novel tetrahydroisoquinoline based organocatalysts for asymmetric Diels-Alder reactions: insight into the catalytic mode using ROESY NMR and DFT studies”, Tetrahedron Asymmetry; 21 (23), pp 2859-2867, 2010.

* Shared first co-author