Kaska Koltowska

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2017 //
Anslagsförvaltare: Uppsala universitet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Kaska Koltowska undersöker lymfkärlssystemet som bland annat är viktigt för vårt immunförsvar och för att hjälpa kroppen att hålla sin vätskebalans. Hon vill i synnerhet förstå hur tillväxten av lymfkärlssystemet regleras. På sikt kan resultaten bidra till att hitta nya målmolekyler för läkemedel.

Lymfkärlssystemet är viktigt för immunförsvarets funktion, för att upprätthålla kroppens vätskebalans samt för upptag av fettsyror. Lymfödem är en allvarlig sjukdom som orsakas av antingen för få eller dysfunktionella lymfkärl. Lymfkärlsbildning i en cancertumör gör att cancern kan spridas till resten av kroppen via lymfkärl. Trots att faktorer som driver lymfkärlsbildning har identifierats så finns det i nuläget ingen bot mot dessa sjukdomar. 

Då ett foster utvecklas ger stamceller upphov till lymfatiska celler, till exempel endotelceller som bygger upp lymfkärlen. Det är känt att tillväxtfaktorn Vegfc har en nyckelroll i regleringen av endotelcellernas tillväxt, men det är ännu oklart hur regleringen fungerar på molekylär nivå. 

Det här projektet syftar till att identifiera faktorer som främjar lymfatiska endotelcellers tillväxt. Studien kommer att använda nya avancerade tekniker för att hitta faktorer som reglerar tillväxt av lymfatiska celler under fosterstadiet samt vid cancer. Bildandet av nya lymfkärl i en genetisk zebrafisk-modell kommer studeras, med fokus på en komponent i Vegfc-signaleringsvägen som fungerar som en stoppsignal i tillväxten av lymfkärl. Sammanfattningsvis kommer studien att definiera nya nyckelfaktorer som reglerar tillväxten av lymfkärl i utvecklings- och sjukdomstillstånd. Den förväntas identifiera potentiella terapeutiska mål som specifikt startar tillväxten av lymfatiska celler.

My research

Lymphatic vascular system is essential for maintaining body fluid, immune surveillance and fatty acid absorption. Lymphatic disorders such as lymphoedema are often characterised by hypo- or hyper-plastic lymphatic vessels. In tumour metastasis, lymphatic vessel growth is induced and newly formed lymphatic vessels provide a route for tumour cells to reach distant organs. Although genetic factors promoting lymphangiogenesis are known, currently there is no cure for these diseases. 

During lymphangiogenesis, progenitor cell populations undergo dramatic expansion to ensure correct numbers of lymphatic endothelial cells are formed, to make up the whole lymphatic vasculature. Vegfc signalling is central to lymphatic endothelial cell proliferation, but it is unclear how the molecular signals are converted into instructive cues. 

Kaska Koltowskas' studies aims to uncover key triggers for lymphatic endothelial cell proliferation. It will utilise novel state-of-the-art techniques, such as single cell RNA-sequencing, to reveal these factors across lymphatic development and cancer induced lymphangiogenesis. In parallel this work will characterise a novel genetic model for a newly identified gene downstream of Vegfc that acts as a proliferative stop-light in the developing lymphatic vessels. This work will define molecular mechanisms key for the expansion of lymphatic vascular bed. It promises to uncover potential therapeutic targets that specifically trigger lymphatic endothelial cell proliferation.

Selected publications

Bower NI, Koltowska K, Pichol-Thievend C, Virshup I, Paterson S, Lagendijk AK, Wang W, Lindsey BW, Bent SJ, Baek S, Rondon-Galeano M, Hurley DG, Mochizuki N, Simons C, Francois M, Wells CA, Kaslin J, Hogan BM. Mural lymphatic endothelial cells regulate meningeal angiogenesis in the zebrafish. Nat Neurosci. 2017 May 1. (Epub ahead of print)

Koltowska K# , Lagendijk AK# , Pichol-Thievend C, Fischer JC, Francois MF, Ober EA, Yap AS. Hogan BM Prox1-positive precursor cell division generates venous and lymphatic daughter cells in the zebrafish cardinal vein. Cell Rep. 2015 Dec 1;13(9):1828-41. 

Koltowska K, Paterson S, Bower NI, Baillie GJ, Lagendijk AK, Astin JW, Chen H, Francois M, Crosier PS, Taft RJ, Simons C, Smith KA, Hogan BM. mafba is a downstream transcriptional effector of Vegfc signalling essential for embryonic lymphangiogenesis in zebrafish. Genes Dev. 2015 Aug 1;29(15):1618-30.

Koltowska K, Apitz H, Stamataki D, Hirst EM, Verkade H, Salecker I, Ober EA. Ssrp1a controls organogenesis by promoting cell cycle progression and RNA synthesis. Development. 2013 May;140(9):1912-8.

Koltowska K, Betterman KL, Harvey NL, Hogan BM. Getting out and about: the emergence and morphogenesis of the vertebrate lymphatic vasculature. Development. 2013 May;140(9):1857-70. Review.

Le Guen L, Karpanen T, Schulte D, Harris N, Koltowska K, Roukens G, Van Impel A, Stacker SA, Achen MG, Schulte-Merker S, Hogan BM. Ccbe1 regulates Vegfc-mediated induction of Vegfr3 signalling during embryonic lymphangiogenesis. Development. 2014 Mar;141(6):1239-49.

Duong T, Koltowska K, Le Guen L, Smith KA, Truong V, Skoczylas R, Stacker SA, Achen MG, Koopman P, Hogan BM*, and Francois M*. VEGF-D regulates blood vascular development by modulating SOX18 activity in mouse and zebrafish. Blood. 2014 Feb 13;123(7):1102-12

Kartopawiro J, Bower N, Karnezis T, Kazenwadel J, Betterman KL, Lesieur E, Koltowska K, Astin J, Crosier P, Vermeren S, Achen MG, Stacker SA, Smith KA, Harvey NL, Francois M, Hogan BM. Arap3 is dysregulated in a mouse model of hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia and regulates lymphatic vascular development. Hum Mol Genet. 2014 Mar 1;23(5):1286-97

Wood AJ, Schulz R, Woodfine K, Koltowska K, Beechey CV, Peters J, Bourc'his D, Oakey RJ. Regulation of alternative polyadenylation by genomic imprinting. Genes Dev. 2008 May 1;22(9):1141-6.