Johan Flygare

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2013 //
Anslagsförvaltare: Lunds universitet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Nya redskap för studier
och behandling av blodbrist

Vårt blod består huvudsakligen av röda blodkroppar som blodet behöver för att kunna transportera syre. Miljontals människor i världen har för få röda blodkroppar, ett sjukdomstillstånd som kallas anemi. Dessvärre är många anemiska patienter inte hjälpta av dagens behandlingsalternativ.

Forskningsprojektets första mål är att förstå den instruktionssignal som skickas för att en cell ska börja producera röda blodkroppar. Studien har redan knäckt en stor del av koden och bevisat att den signalen fungerar genom att programmera om bindvävsceller från huden direkt till celler som kan producera röda blodkroppar. Genom att kartlägga mekanismen bakom upptäckten skapar vi nya sätt att studera och behandla anemi.

Det andra målet är att identifiera nya måltavlor för anemibehandling genom ökad förståelse av de faktorer som stimulerar och blockerar bildandet av de celler som producerar röda blodkroppar. Med hjälp av genetiska screeningmetoder ska 200 sådana faktorer studeras. Förutom att lära oss mer om hur produktionen av röda blodkroppar regleras är förhoppningen att denna studie ska kunna identifiera nya läkemedelsmåltavlor.

Det tredje målet är att utveckla nya läkemedel för patienter med en speciell form av anemi som heter Diamond-Blackfan-anemi. Studien har redan testat över 12 000 olika substanser och hittat en grupp molekyler som kan korrigera det underliggande felet i denna sjukdom. Nu vill vi förstå hur dessa läkemedelskandidater fungerar och förbättra dem så att de kan användas för att behandla patienter med Diamond-Blackfan-anemi.

Ketchup till midsommarsillen

Äntligen börjar slitet i labbet att ge resultat, och det i alla projekt på en gång, lagom till den där semestern jag hoppats på.

Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!

Research

Red blood cell deficiency or anemia is a debilitating condition often caused by failure to produce red blood cells. Today the only drugs used to increase red blood cell production in anemic patients are recombinant erythropoietin (Epo) analogues. Many types of anemia however do not respond to Epo treatment. Such Epo-resistant anemias, including aplastic anemias such as Diamond-Blackfan anemia (DBA), are today treated with blood transfusions. In this study I have set up three aims with the common goal to develop fundamentally new concepts for treating anemic patients that today lack effective drugs.

  • In Aim A I will identify new drug targets for promoting Epo-responsive progenitor production. The discoveries of novel pathways regulating red blood cell production will constitute fundamentally novel strategies for treatment of Epo-resistant anemia. 
  • In Aim B I will identify drugs increasing red blood cell production in the EPO-resistant anemia DBA. This is an important step towards clinical drugs for DBA and possibly other anemias. 
  • In Aim C I will reprogram skin cells to red blood cells. The invention of a method to generate red blood cells from skin constitutes a truly original approach to treat and study anemia and changes the way red blood cell development and anemia will be studied in the future. 

To summarize this creative and challenging project will break new ground in development of novel therapeutic approaches for anemia. 

Publikationer i urval

1. Zhang L, Prak L, Rayon-Estrada V, Thiru P, Flygare J, Lim B and Lodish HF. Zfp36l2 is required for self-renewal of early erythroid BFU-E progenitors. Nature, In press (accepted for publication April 23, 2013).
 
2. Jaako P, Debnath S, Olsson K, Bryder D, Flygare J, Karlsson S. Dietary L-leucine improves the anemia in a mouse model for Diamond-Blackfan anemia. Blood. 120, 2225-8. (2012)
 
3. Sjögren, ES and Flygare, J. Progress towards Mechanism-Based Treatment for Diamond-Blackfan Anemia. The Scientific World Journal. (2012). Epub, 2012.
 
4. Jaako P, Flygare J, Olsson K, Quere R, Ehinger M, Henson A, Ellis SR, Axel Schambach, Baum C, Richter J,Larsson J, Bryder D, and Karlsson S. Mice with ribosomal protein S19 deficiency develop bone marrow failure and symptoms like patients with Diamond-Blackfan anemia. Blood. In press (accepted for publication 2011-10-02).
5. Flygare J, Rayon Estrada V, Shin C, Gupta S, Lodish HF. HIF-1 {alpha} synergizes with glucocorticoids to promote BFU-E progenitor self-renewal. Blood. (12). p3435-44. 2011.
 
6. Hu W, Yuan B, Flygare J, Lodish HF. Long noncoding RNA-mediated anti-apoptotic activity in murine erythroid terminal differentiation. Genes and Development. (25). p2573-8. 2011.
 
7. Zhang L, Flygare J, Wong P, Lim B, Lodish HF. miR-191 regulates mouse erythroblast enucleation by downregulating Riok3 and Mxi1. Genes and Development. (25). p119-24. 2011.
 
8. Hattangadi SM, Wong P, Zhang L, Flygare J, Lodish HF. From stem cell to red cell: regulation of erythropoiesis at multiple levels by multiple proteins, RNAs, and chromatin modifications. Blood. (24). p6258-68. 2011. Review
 
9. Lodish HF, Flygare J, Chou S. From stem cell to erythroblast: regulation of red cell production at multiple levels by multiple hormones. Invited review. IUBMB Life. (62). p492-6. 2010. Reveiw
 
10. Flygare J, Olsson K, Richter J, Karlsson S. Gene therapy of Diamond Blackfan anemia CD34(+) cells leads to improved erythroid development and engraftment following transplantation. Experimental Hematology. (36). p1428-35. 2008.