Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2013 //
Anslagsförvaltare: Uppsala universitet // Belopp: 8 000 000 kr
MYCN tillhör en familj av MYC-proteiner som är inblandade i minst hälften av all typ av cancer. Vi studerar MYCN som är starkt kopplat till hjärntumörer hos barn och vuxna som har mycket dålig prognos. MYCN-proteinet behövs under hjärnans utveckling men proteinet har en mycket kort halveringstid och bryts därför snabbt ner i normala celler.
Forskningsprojektet har upptäckt hur MYCN undviker nedbrytning och genomgår stabilisering vid uppkomsten av hjärntumörer. Hos patienter med hjärntumör har vi identifierat mutationer (genetiska förändringar) i FBW7, ett enzym som styr stabiliseringen av MYCN.
Studien siktar på att först hitta den normala celltyp som dessa hjärntumörer uppstår ur. I olika modeller samt i tumörceller som odlas från patienter vill vi undersöka stabiliseringen av MYCN och identifiera andra proteiner som samverkar med MYCN i tumören. För att förhindra att hjärntumörer uppstår måste vi förstå vilka steg som krävs och i vilken ordning de uppträder.
Nyligen har studien identifierat två substanser som potentiellt kan användas i cancerbehandlingar. Den ena substansen hämmar själva regleringen av MYCN och den andra hämmar dess stabilisering. Forskningsprojektets förhoppning är att kunna förklara hur MYCN stabiliseras, visa hur MYCN driver tumörutveckling och se om de nyligen identifierade substanserna kan bli potentiella läkemedel i framtida behandlingar av dessa dödliga och svårbehandlade hjärntumörer.
Trots att jag varit inom fältet för medicinsk forskning i knappt 15 år har jag ändå fått en viss inblick i hur olika forskningsfält samarbetar. I vissa områden måste man verkligen armbåga sig fram och ibland är det omöjligt att slå sig fram utan att känna ”rätt människor”. Andra områden är på tok för stora så konkurrensen är minst sagt dödande.
Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!
MYC proteins like MYC and MYCN are transcription factors that have important roles in both brain development and cancer. In fact, MYC proteins are involved in more than half of all types of human cancer including severe forms of glioblastoma and medulloblastoma, the most common brain tumors in adults and children, respectively.
We have generated several clinically relevant animal models to study brain tumor development. In these models we will now define from which specific cell type these brain tumors develop. We next want to identify genes that collaborate with MYC proteins in tumor development. Here we will use retroviruses and retrotransposons that can mutate DNA which enables us to study collaborating events in brain tumor development. In fact, we have shown that MYCN needs to be stabilized in order to generate brain tumors. We have in our collaborations found mutations in an enzyme FBW7 in brain tumor patients. FBW7 controls MYCN stabilization and we are now studying how FBW7 loss contributes to tumor formation in our models but also its mechanism in tumor cells from patient samples that we study in culture.
Finally we identified two new substances that targets either MYCN production or MYCN stabilization. The first drug targets MYCN by epigenetic regulation and the other is a tumor cell cycle specific CDK2 inhibitor that we found can decrease MYCN protein stabilization. Our hope is to target both adult and childhood brain tumors with these drugs used in combination.
1. Swartling FJ*, Savov V, Persson AI, Chen J, Hackett, CS, Grimmer MR, Northcott PA, Lau J, Chesler L, Perry A, Phillips JJ, Taylor MD and Weiss WA. Distinct Neural Stem Cell Populations Give Rise to Disparate Brain Tumors in Response to N-MYC. Cancer Cell 21:601-13. (2012). ⃰Corresponding author.
2. Põlajeva J, Swartling FJ, Jiang Y, Singh U, Uhrbom L, Westermark B and Roswall P. miRNA-21 is developmentally regulated in mouse brain and maintains SOX2 expression in glioma. BMC Cancer 12:378-85 (2012).
3. Swartling FJ, Grimmer MR, Hackett CS, Northcott PA, Fan QW, Goldenberg DD, Lau J, Masic S, Collins R, Nguyen K, Yakovenko S, Zhe XN, Flynn Gilmer HC, Nagaoka M, Phillips JJ, Jenkins RB, Tihan T, Vandenberg SR, James CD, Tanaka K, Taylor MD, Weiss WA and Chesler L. Pleiotropic role for MYCN in medulloblastoma. Genes and Development 24:1059-72 (2010).
4. Persson AI, Petrisch C⃰, Swartling FJ⃰, Melissa I, Goldenberg DD, Vandenberg SR, Nguyen KN, Yakovenko S, Ayers-Ringler J, Thorne CA, Lee E, Nishiyama A, Stallcup WB, Berger MS, Bergers G, McKnight TR and Weiss WA. Non-stem cell origin for oligodendroglioma. Cancer Cell 18: 669- 682. (2010). ⃰Equal contribution.
5. Swartling FJ, Ferletta M., Kastemar M., Weiss WA., Westermark B. Cyclic GMPdependent protein kinase II inhibits cell proliferation, Sox9 expression and Akt phosphorylation in human glioma cell lines. Oncogene 28: 3121-31. (2009).
6. Johansson (Swartling) FK, Goransson H, Westermark B. Expression analysis of genes involved in brain tumor progression driven by retroviral insertional mutagenesis in mice. Oncogene 24:3896-905 (2005).
7. Uhrbom L, Kastemar M, Johansson (Swartling) FK, Westermark, B, Holland EC. Cell type-specific tumor suppression by Ink4a and Arf in Kras-induced mouse gliomagenesis. Cancer Res. 65:2065-9 (2005).
8. Johansson (Swartling) FK, Brodd J, Eklof C, Ferletta M, Hesselager G, Tiger CF, Uhrbom L, Westermark, B. Identification of candidate cancer-causing genes in mouse brain tumors by retroviral tagging. Proc Natl Acad Sci USA 101:11334-7 (2004).
9. Hede SM, Savov V, Weishaupt H, Sangfelt O and Swartling FJ. Oncoprotein stability in brain tumors. Invited Review, Oncogene, May (2013).
10. Swartling FJ, Bolin S, Phillips JJ, and Persson AI. Signals that regulate the oncogenic fate of neural stem cells and progenitors. Review. Exp. Neurol. Jan (2013)
