Cristian Bellodi

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2014 //
Anslagsförvaltare: Lunds universitet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Klargörande av rollen för H/ACA
små icke-kodande RNA i leukemogenes

 

Cristian Bellodi undersöker hur centrala processer för genuttryck i cellen fungerar och hur de kan bidra till uppkomst av leukemi. Han studerar små icke-kodande RNA och deras roll  när proteiner produceras i cellen. På sikt kan forskningen bidra till utveckling av ny diagnostik och behandling för vissa typer av leukemier.

 

Felaktig reglering av en vanligt förekommande icke-kodande nukleinsyramolekyl, så kallade H/ACA små RNA, framträder som ett allt vanligare inslag i blodcancrar. H/ACA små RNA binder till viktiga proteiner för att generera hundratals aktiva små partiklar (H/ACA små RNP) som har en viktig roll i de cellulära processer som avkodar genetisk information till proteiner. Ett av de huvudproteiner som H/ACA små RNA binder är muterat i svåra mänskliga syndrom som förknippas med hög risk för blodcancer. En viktig frågeställning är hur dysfunktion av H/ACA små RNP medverkar i cancerutveckling.

I detta projekt undersöks de mekanismer som genom felreglering av H/ACA små RNP försämrar den cellulära felsäkrande mekanism som är känd för att stoppa tillväxten av cancerceller, onkogen-inducerad senescens (OIS). Att undkomma OIS är ett avgörande steg i tumörutveckling. Mina preliminära data tyder på att H/ACA små RNP moduleras under OIS och reglerar produktionen av faktorer som ofta är förändrade i blodcancrar, associerade med hematopoetiska stamceller, som angriper äldre. Genom att använda innovativa genetiska verktyg avser jag klarlägga de mekanismer som genom defekta H/ACA små RNPs rubbar genuttryck i hematopoetiska stamceller vid leukemiutveckling.

Dessa studier kommer att ha bred klinisk relevans för upptäckten av nya diagnostiska verktyg och behandlingar för de blodcancervariationer som kännetecknas av dysfunktionella stamceller och som ofta ses hos äldre.

 

Research

In this proposal I will explore the mechanisms whereby dysregulation of abundant small noncoding RNAs, H/ACA small RNAs, alters gene expression at the post-transcriptional level contributing to tumorigenesis. H/ACA small RNAs associate with core proteins, generating a multitude of small ribonucleoprotein particles (RNPs) with essential roles in mRNA translation, splicing and telomere maintenance. Importantly, dysregulation of H/ACA small RNPs is emerging as a common feature of human cancers. Despite these findings, how defects in H/ACA small RNPs contribute to tumorigenesis is completely unknown.

My preliminary data suggest that H/ACA small RNPs are essential components of an important step of tumor suppression, oncogene-induced senescence (OIS), and identify novel categories of mRNAs regulated at the translation level downstream of H/ACA small RNPs. Interestingly, these mRNAs encode splicing factors altered in malignancies associated with hematopoietic stem cell (HSC) defects. These data support my hypothesis that H/ACA small RNPs are key functional components of a “fail-safe” anti-oncogenic gene expression program. Here I will delineate the mechanisms underlying H/ACA small RNP regulation during OIS in HSCs and determine the impact of their impairments on human leukemogenesis. These studies will unravel a new facet of gene regulation and have broad implications for the therapeutic intervention of human syndromes and cancers characterized by HSC dysfunction.

Publikationer i urval

1. Bellodi C*, McMahon M*, Contreras A, Juliano D, Kopmar N, Nakamura T, Maltby D, Burlingame A, Savage S, Shimamura A, Ruggero D. Cell Reports 2013 May 30;3:1493-1502. H/ACA small RNA Dysfunctions Reveal Key Roles for Noncoding RNA Modifications in Hematopoietic Stem Cell Differentiation. 
 
2. Allenspach EJ, Bellodi C, Jeong D, Kopmar N, Nakamura T, Ochs HD, Ruggero D, SkodaSmith S, Shimamura A, Torgerson TR. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013 Feb 9. Common variable immunodeficiency as the initial presentation of dyskeratosis congenita.
 
3. Michoud D, Bartesaghi S, Khelifi A, Bellodi C, Berliocchi L, Nicotera P, Salomoni P. Neuron 2012 Apr 12;74(1):122-135 Calcium-Dependent Dephosphorylation of the Histone Chaperone DAXX Regulates H3.3 Loading and Transcription upon Neuronal Activation.
 
4. Bellodi C*, Jack K*, Landry DM, Niederer RO, Meskauskas A, Musalgaonkar S, Kopmar N, Krasnykh O, Dean AM, Thompson SR, Ruggero D, Dinman JD. Molecular Cell. 2011 Nov 18;44(4):660-6. rRNA pseudouridylation defects affect ribosomal ligand binding and translation fidelity from yeast to human cells. 
 
5. Bellodi C, Krasnykh O, Peng G, Haynes N, Ruggero D. Cancer Research. 2010 Jul 15;70(14):6026-35. Loss of the tumor suppressor DKC1 perturbs p27 translation control and contributes to pituitary tumorigenesis. Bellodi C, Kopmar N, Ruggero D. EMBO Journal. 2010 Jun 2;29(11):1865-76. Deregulation of p53 translational control in X-linked Dyskeratosis Congenita.
 
6. Bellodi C*, Lidonnici MR*, Hamilton A*, Helgason V, Ronchetti M, Soliera R, Young KW, Selmi T, Van Atten R, Donato N, Hunter A, Dinsdale D, Tirro’ E, Vigneri P, Dyer M, Nicotera PG, Holyoake T, Salomoni P and Calabretta B. Journal of Clinical Investigation. 2009 May;119(5):1109-23. Targeting autophagy potentiates imatinib-induced cell death in Philadelphia positive cells including primary CML stem cells. 
 
7. Regad T, Bellodi C, Nicotera P, Salomoni P. Nature Neuroscience. 2009 Feb;12(2):108-10. The tumor suppressor PML regulates cell fate of neuronal precursors in the developing cerebral cortex. Salomoni P, Bellodi C. Histology and Histopathology. 2007 Aug;22(8):937-46. Review Article. New insights into the cytoplasmic function of PML.
 
8. Bellodi C, Kindle K, Bernassola F, Dinsdale D, Melino G, Cossarizza A, Heery D, Salomoni P. Cell Cycle. 2006 Nov;5(22):2688-92. A cytoplasmic PML mutant inhibits p53 function.
 

Moving forward

If I were to say it in a few words it would be: “Moving forward”. Advancing and making progress in different ways and directions has been the motto of my first year as an Independent Investigator at the Lund Stem Cell Center.

Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!