Anna Wredenberg

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2013 //
Anslagsförvaltare: Karolinska Institutet // Belopp: 8 000 000 kr

Min forskning

Studier av mitokondriers funktion för
förståelse av samband vid sjukdomsutveckling

Mitokondrierna beskrivs ofta som cellens kraftverk, eftersom majoriteten av energin i cellerna kommer ifrån det mitokondriella nätverket. Detta nätverk är dynamiskt och ändrar kontinuerligt form för att anpassa sig till cellens behov. En störd mitokondriefunktion leder inte bara till ett flertal olika nedärvda genetiska sjukdomar utan har även associerats till olika åldersrelaterade sjukdomar samt till den normala åldrandeprocessen.

Mitokondriella sjukdomar orsakas av genetiska förändringar i våra arvsanlag vilket kan resultera i mycket varierande symptom. Sjukdomsmekanismerna bakom de mitokondriella sjukdomarna är till stor del okända, dessutom är kunskapen om den basala regleringen av mitokondriens funktion otillräcklig.

Eftersom det ännu inte finns några behandlingar för de mitokondriella sjukdomarna, är det av stor vikt att studera mitokondrien och dess reglering för att förstå orsaken bakom dessa sjukdomar. Forskningsprojektet använder bananflugan som modellsystem. Den har använts som ett instrument för att studera geners beteende under mer än 100 år. Det mitokondriella systemet är i det närmaste identiskt i däggdjur och fluga. Studier av basala mitokondriella funktioner i bananfluga kan därför också illustrera hur systemet fungerar hos människor. Bananflugan är dessutom ett mycket fördelaktigt genetiskt modellsystem eftersom dess DNA förhållandevis enkelt kan manipuleras – gener kan fördubblas, tas bort, och mutationer kan introduceras i gener. Diagnostiken av genetiska sjukdomar har utvecklats mycket snabbt och vi har idag tillgång till unika patientmaterial vilket för forskningen framåt.

Studien återskapar specifika mutationer som leder till störd mitokondriefunktion i bananfluga och studerar de bakomliggande sjukdomsprocesserna i ett komplett fysiologiskt system. Dessa specifika mutationer kan även användas i screeningexperiment av olika substanser med potential för behandling av patienter. Studien kommer att öka kunskapen om hur mitokondriell funktion regleras samt hur mitokondriell dysfunktion orsakar sjukdom.

 

Combining research with clinical work

My children say that I have three jobs.…

Här bloggar våra Ragnar Söderbergforskare i medicin. Följ deras spännande arbete!

Research

Mitochondrial dysfunction is common in inherited genetic diseases, and also suggested to be important in ageing related disorders as well as the naturally occurring ageing process. Despite great progress to identify disease-causing mutations, little is known about the molecular disease mechanisms in mitochondrial diseases.

The fruit fly is a good model system for human mitochondrial disease as basic molecular mechanisms often are well conserved between the two species. Multiple disease-causing mutations have been identified in genes involved in mitochondrial biogenesis, leading to mitochondrial dysfunction. I will study the underlying disease mechanisms at a molecular level for several of these disease mutations by using homologous recombination to create mutant fly lines. CMMS at Karolinska hospital, the clinic where I am working has access to a large cohort of patients with mitochondrial disease and in an ongoing project new disease genes are identified continuously.

I will use fly genetics to study the pathophysiology of these mutations by using RNAi knockdown or allele-specific knock-in fly lines. Studies of these fly lines will increase our understanding of mitochondrial genetics and disease mechanisms, as the basic mechanisms regulating mitochondrial function are conserved between fly and humans. Mitochondrial biology has many implications for human health and ageing and novel insights into mitochondrial function in model organisms will therefore be of wide interest. 

Publikationer i urval

Mitochondrial Polyadenylation Is a One-Step Process Required for mRNA Integrity and tRNA Maturation.
Bratic A, Clemente P, Calvo-Garrido J, Maffezzini C, Felser A, Wibom R, Wedell A, Freyer C, Wredenberg A.
PLoS Genet. 2016 May 13;12(5):e1006028. doi: 10.1371/journal.pgen.1006028. eCollection 2016 May.

Complementation between polymerase- and exonuclease-deficient mitochondrial DNA polymerase mutants in genomically engineered flies.
Bratic A, Kauppila TE, Macao B, Grönke S, Siibak T, Stewart JB, Baggio F, Dols J, Partridge L, Falkenberg M, Wredenberg A, Larsson NG.
Nat Commun. 2015 Nov 10;6:8808. doi: 10.1038/ncomms9808.

Intra-mitochondrial Methylation Deficiency Due to Mutations in SLC25A26.
Kishita Y, Pajak A, Bolar NA, Marobbio CM, Maffezzini C, Miniero DV, Monné M, Kohda M, Stranneheim H, Murayama K, Naess K, Lesko N, Bruhn H, Mourier A, Wibom R, Nennesmo I, Jespers A, Govaert P, Ohtake A, Van Laer L, Loeys BL, Freyer C, Palmieri F, Wredenberg A, Okazaki Y, Wedell A.
Am J Hum Genet. 2015 Nov 5;97(5):761-8. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.09.013. Epub 2015 Oct 29.

Cyclophilin D, a target for counteracting skeletal muscle dysfunction in mitochondrial myopathy.
Gineste C, Hernandez A, Ivarsson N, Cheng AJ, Naess K, Wibom R, Lesko N, Bruhn H, Wedell A, Freyer C, Zhang SJ, Carlström M, Lanner JT, Andersson DC, Bruton JD, Wredenberg A, Westerblad H.
Hum Mol Genet. 2015 Dec 1;24(23):6580-7. doi: 10.1093/hmg/ddv361. Epub 2015 Sep 14.

SUV3 helicase is required for correct processing of mitochondrial transcripts.
Clemente P, Pajak A, Laine I, Wibom R, Wedell A, Freyer C, Wredenberg A.
Nucleic Acids Res. 2015 Sep 3;43(15):7398-413. doi: 10.1093/nar/gkv692. Epub 2015 Jul 7.

Rescue of primary ubiquinone deficiency due to a novel COQ7 defect using 2,4-dihydroxybensoic acid.
Freyer C, Stranneheim H, Naess K, Mourier A, Felser A, Maffezzini C, Lesko N, Bruhn H, Engvall M, Wibom R, Barbaro M, Hinze Y, Magnusson M, Andeer R, Zetterström RH, von Döbeln U, Wredenberg A, Wedell A.
J Med Genet. 2015 Nov;52(11):779-83. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-102986. Epub 2015 Jun 17.

Rapid pulsed whole genome sequencing for comprehensive acute diagnostics of inborn errors of metabolism.
Stranneheim H, Engvall M, Naess K, Lesko N, Larsson P, Dahlberg M, Andeer R, Wredenberg A, Freyer C, Barbaro M, Bruhn H, Emahazion T, Magnusson M, Wibom R, Zetterström RH, Wirta V, von Döbeln U, Wedell A.
BMC Genomics. 2014 Dec 11;15:1090. doi: 10.1186/1471-2164-15-1090.

Neu-Laxova syndrome is a heterogeneous metabolic disorder caused by defects in enzymes of the L-serine biosynthesis pathway.
Acuna-Hidalgo R, Schanze D, Kariminejad A, Nordgren A, Kariminejad MH, Conner P, Grigelioniene G, Nilsson D, Nordenskjöld M, Wedell A, Freyer C, Wredenberg A, Wieczorek D, Gillessen-Kaesbach G, Kayserili H, Elcioglu N, Ghaderi-Sohi S, Goodarzi P, Setayesh H, van de Vorst M, Steehouwer M, Pfundt R, Krabichler B, Curry C, MacKenzie MG, Boycott KM, Gilissen C, Janecke AR, Hoischen A, Zenker M.
Am J Hum Genet. 2014 Sep 4;95(3):285-93. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.07.012. Epub 2014 Aug 21.

MTERF3 Regulates Mitochondrial Ribosome Biogenesis in
Invertebrates and Mammals.

Wredenberg A*, Lagouge M*, Bratic A*, Metodiev MD, Spåhr H, Mourier A,
Freyer C, Ruzzenente B, Tain L, Grönke S, Baggio F, Kukat C, Kremmer E,
Wibom R, Loguercio Polosa P, Habermann B, Partridge L, Park CB, Larsson
NG. *Shared first author.
(2013) Plos Genetics.

LRPPRC is necessary for polyadenylation and coordination of translation of
mitochondrial mRNAs.

Ruzzenente B, Metodiev MD, Wredenberg A, Bratic A, Park CB, Camara
Y, Milenkovic D, Zickermann V, Wibom R, Hultenby K, Erdjument-Bromage H,
Tempst P, Brandt U, Stewart JB, Gustafsson CM and Larsson NG. (2011)
The EMBO journal.