Alexey Amunts

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2016 //
Anslagsförvaltare: Stockholms universitet // Belopp: 8 000 000 kr

Forskning

Cancerceller växer och delar på sig i en mycket snabbare takt än normala celler. För att uppehålla den snabba tillväxten så behöver cancerceller mer energi än vad en normal cell tillverkar. Därför kan lösningen på cancerns gåta finnas i de så kallade mitoribosomer som finns i cellens kraftverk – mitokondrierna. Målet för Alexey Amunts forskningsprojekt är att, genom att använda tekniken kryo-elektronmikroskopi, utvidga den mekaniska förståelsen av mitoribosomer på atomnivå för att kunna använda informationen till att utforma läkemedel för att stoppa cancercellers tillväxt.

Cancerceller växer och delar på sig i en mycket snabbare takt än normala celler. Det är denna snabba, oreglerade tillväxt som i slutändan leder till tumörer. För att uppehålla den snabba tillväxten så behöver cancerceller mer energi än vad en normal cell tillverkar. Därför är cancerceller mer beroende av sina kraftverk, mitokondrier, än en normal cell. Om detta beroende kan brytas så kan kanske cancercellers tillväxt saktas ner eller stoppas helt, men hur? 

Nyckeln kan vara de så kallade mitoribosomer som finns i mitokondrierna. Mitoribosomer tillverkar protein som cellen behöver för att tillverka energi. Om mitoribosomerna hämmas så kan energiproduktionen stoppas. Att hämma ribosomer för att stoppa oreglerad tillväxt av celler är inte ett nytt koncept eftersom sextio procent av all antibiotika som vi använder idag verkar på bakteriella ribosomer. Men kan en liknande strategi fungera på mitoribosomer och cancerceller? 

Forskare vid Science for Life Lab har nyligen utvecklat metoder för att utvinna de svåråtkomliga mitoribosomerna från mänskliga celler. De har lyckats med att i detalj åskådliggöra delar av mitoribosomerna. Detta resultat har uppnåtts genom framsteg inom tekniken kryo-elektronmikroskopi. Denna teknik vill man nu utveckla för snabb läkemedelsdesign. Målet för forskningsprojektet är att utvidga den mekaniska förståelsen av mitoribosomer på atomnivå, för att sedan använda denna information till att utforma läkemedel som specifikt agerar på mitoribosomer för att stoppa cancercellers tillväxt.

My research

Mitochondria are essential organelles with their own DNA, and required to convert food into usable chemical energy. Mitochondria have also a distinct translation system, highly diverse from the cytoplasmic one, with its unique ribosomes (mitoribosomes), which are fundamental for mitochondrial function. 

From the medical perspective, the upregulation of mitochondrial translation has been found to occur in a subset of human malignancies, and inhibition of mitochondrial protein translation showed anticancer activity in preclinical studies. In addition, several strains of human parasites have a dissimilar mitochondrial translation from human counterparts. Hence characterization of protein synthesis in mitochondria of cancer cells and human parasites can provide therapeutically useful information. 

Since the most definitive way to understand molecular mechanisms is to directly visualize the involved components by obtaining their 3D atomic structures, Alexey Amunts propose to employ the most recent advances in electron cryo-microscopy in order to provide fundamental insights into the mitochondrial translation process with emphasize on the aspects which are likely to be relevant to medicine.

Selected publications

Perez Boerema A., Aibara S., Paul B., Tobiasson V., Kimanius D., Forsberg B. O., Wallden K., Lindahl E. and Amunts A. (2018). Structure of the chloroplast ribosome with chl-RRF and hibernation-promoting factor. Nature Plants in press

Forsberg B. O., Aibara S., Kimanius D., Paul B., Lindahl E. and Amunts A. (2017). Cryo-EM reconstruction of the chlororibosome to 3,2 Å resolution within 24h. International Union of Crystallography journal 4, 723-727.

Brown A., Rathore S., Kimanius D., Aibara S., Bai X., Rorbach J., Amunts A.* and Ramakrishnan V.* (2017). Structures of the human mitochondrial ribosome in native states of assembly. Nature Structural and Molecular Biology 24, 866-869.

Matzov D., Aibara S., Basu A., Zimmerman E., Bashan A., Yap M-N.F., Amunts A.* and Yonath A.* (2017).  The cryo-EM structure of hibernating 100S ribosome dimer from pathogenic Staphylococus aureus. Nature comm. 8, 723.

Desai N., Brown A., Amunts A. and Ramakrishnan V. (2017). The structure of the yeast mitochondrial ribosome. Science 355, 528-531.  

Ott M., Amunts A. and Brown A. (2016). Organization and regulation of mitochondrial protein synthesis. Ann Rev Biochem. 85, 77-101.

Amunts A.*, Brown A.*, Toots J., Scheres S. and Ramakrishnan V. (2015). The structure of the human mitochondrial ribosome. Science 348, 95-98.

Amunts A., Fiedorczuk K., Truong T., Chandler J., Greenberg P. E. and Ramakrishnan V. (2015). Bactobolin A binds to a site on the 70S ribosome distinct from previously seen antibiotics. J. Mol. Biol. 427, 753-755.

Brown A.*, Amunts A.*, Bai X., Edwards P ., Y oichiro S., Murshudov G., Scheres S. and Ramakrishnan V. (2014). Structure of the large ribosomal subunit from human mitochondria. Science 346, 718-722.

Amunts A.*, Brown A.*, Bai X.*, Llácer J.*, Hussain T., Emsley P., Long F., Murshudov G., Scheres S. and Ramakrishnan V. (2014). Structure of yeast large mitoribosomal subunit. Science 343, 1485-9.