Alexander Pietras

Ragnar Söderbergforskare i medicin // År: 2016 //
Anslagsförvaltare: Lunds universitet // Belopp: 8 000 000 kr

 

Forskning

Kartläggning av nya signaleringsvägar vid behandlingsresistenta hjärntumörer

Gliom är den vanligaste formen av hjärntumör som drabbar vuxna. Den mest aggresiva formen, glioblastom multiforme, behandlas intensivt på olika sätt – trots det återkommer tumören oftast. Alexander Pietras forskningsprojekt syftar till att kartlägga signaleringsvägar i cellen som tycks skilja sig mellan behandlingsresistenta och behandlingskänsliga gliomceller för att kunna utröna nya sätt att behandla även de resistenta cellerna.

Gliom är den vanligaste formen av hjärntumör som drabbar vuxna. Patienter med den aggressivaste varianten, glioblastom multiforme, behandlas intensivt både kirurgiskt och med strålning och cellgifter. Trots denna behandling återkommer tumören nästan oundvikligen som en behandlingsresistent tumör. Genomsnittlig överlevnad för patienter med glioblastom multiforme är endast cirka 15 månader. Det finns därmed ett akut behov av nya behandlingsstrategier för denna patientgrupp. 

Nya rön visar att endast en liten andel av alla cancerceller i en tumör är resistent mot behandling med strålning och cellgifter. Pågående intensiv forskning kartlägger skillnader mellan dessa celler och de som svarar på behandling. 

Alexander Pietras forskningsprojekt består av två huvuddelar. Först kartläggs signaleringsvägar i cellen som tycks skilja sig mellan behandlingsresistenta och behandlingskänsliga gliomceller med hjälp av nya modeller som utvecklas inom projektet. Därefter används den nyvunna kunskapen för att påverka de resistenta cellerna i en mer behandlingskänslig riktning. Om dessa strategier lyckas finns det gott om hopp att kunna påverka behandlingsresistenta tumörceller mot att svara på konventionell terapi som strålning och cellgifter.

My research

Glioblastoma multiforme (GBM) – the highest-grade glioma and deadliest brain tumor – occurs in pediatric as well as adult patients. Despite aggressive treatment with surgery, irradiation and sometimes chemotherapy, tumors invariably recur as incurable lesions. Tumor cells with stem cell characteristics are thought to be responsible for therapeutic resistance in brain tumors. Such cells reside specifically within a perivascular niche (PVN) thought to maintain their aggressive and stem-like phenotype. The heterotypic cell-cell and matrix-cell interactions that define the niche, as well as the signaling pathways controlling tumor cell stemness, remain poorly understood. Furthermore, most identified drivers of the aggressive stem-like phenotype are essentially non-druggable transcription factors. 

We have employed, developed and characterized in vivo models of GBM with a PVN mimicking human GBM behaviour in that cells of the PVN are resistant to therapeutics, remain viable following irradiation, and fuel tumor recurrence following treatment. In this project, we use these models to (1) identify novel niche components regulating the resistant phenotype of PVN tumor cells, (2) characterize niche interactions we previously identified, and (3) use knowledge gained to develop novel therapeutic strategies for targeting the aggressive, stem-like phenotype of PVN tumor cells.

Selected publications

Wee B¶, Pietras A¶, Ozawa T, Bazzoli E, Podlaha O, Antczak C, Westermark B, Nelander S, Uhrbom L, Forsberg-Nilsson K, Djaballah H, Michor F, and Holland EC (¶Equal contribution). ABCG2 regulates self-renewal and stem cell marker expression but not tumorigenicity or radiation resistance of glioma cells. Sci Rep, 2016 in press

Pietras A, Katz AM, Ekström EJ, Wee B, Halliday JJ, Pitter KL, Werbeck JL, Amankulor NM, Huse JT, and Holland EC. Osteopontin-CD44 signaling in the glioma perivascular niche enhances cancer stem cell phenotypes and promotes aggressive tumor growth. Cell Stem Cell, 2014 Mar 6;14(3):357-69.

Ohlin S¶, Pietras A¶, Wigerup C¶, Øra I, Andäng M, Nilsson K, Olofsson T, Gisselsson D, and Påhlman S (¶Equal contribution). Tumor-initiating cells in childhood neuroblastoma--letter. (peer- reviewed Letter containing original research data) Cancer Res, 2012 Feb 1; 72:821-822

Fomchenko EI, Dougherty JD, Helmy KY, Katz AM, Pietras A, Brennan C, Huse JT, Milosevic A, and Holland EC. Recruited cells can become transformed and overtake PDGF-induced murine gliomas in vivo during tumor progression. PLoS ONE, 2011;6(7):e20605. Epub 2011 Jul 6.

Pietras A. Cancer stem cells in tumor heterogeneity. In: David Gisselsson, editors: Advances In Cancer Research, Vol 112, Oxford: Academic Press; 2011, p. 255-282.

Pietras A¶, von Stedingk K¶, Lindgren D, Påhlman S, and Axelson H (¶Equal contribution). JAG2 induction in hypoxic tumor cells alters Notch signaling and enhances endothelial cell tube formation. Mol Cancer Res, 2011 May;9(5):626-36. Epub 2011 Mar 14.

Cifani P, Bendz M, Warell K, Hansson K, Levander F, Sandin M, Krogh M, Ovenberger M, Fredlund E, Vaapil M, Pietras A, Påhlman S, and James P. Hunting for protein markers of hypoxia by combining plasma membrane enrichment with a new approach to membrane protein analysis. J Proteome Res, 2011 Apr 1;10(4):1645-1656. Epub 2011 Feb 23.

Fredlund E, Pietras A, Jögi A and Påhlman S. in Pediatric cancers (ed. E. Hayat) Springer. Neuroblastoma: Role of hypoxia and hypoxia inducible factors in tumor progression. 2011. 137-149.

Pietras A, Johnsson AS, and Påhlman S. The HIF-2α-driven pseudo-hypoxic phenotype in tumor aggressiveness, differentiation and vascularization. Curr Top Microbiol Immunol, 2010;810:1-20.

Noguera R, Fredlund E, Piqueras M, Pietras A, Beckman S, Navarro S, and Påhlman S. HIF-1α and HIF-2α are differentially regulated in neuroblastoma and high HIF-1α protein expression correlates negatively to poor prognosis and tumor vascularization. Clin Cancer Res, 2009 Dec 1;15(23):7130-6.